Трансплантация костного мозга и реакции отторжения

Мы выбрали фрагмент из книги редакции «ОГИЗ» издательства АСТ нонфикшн, посвященный истории трансплантации костного мозга — области медицины, в которой научные открытия и человеческая солидарность оказались неразделимы: от первых попыток пересадки и поиска совместимости до появления регистров доноров, без которых сегодня невозможно спасение тысяч пациентов. Трансплантация костного мозга Первую попытку лечить больных с помощью донорского костного мозга предприняли еще в 1891 году два французских врача – Шарль-Эдуар Броун-Секар (1817–1894, в истории медицины он больше известен как пропагандист подкожного впрыскивания водного раствора яичек морских свинок и собак, проводивший опыты на себе) и Жак Арсен Д’Арсонваль (1851–1940, он больше знаменит открытием лечебных токов), которые буквально кормили больных лейкозом костным мозгом с ложечки. В СССР интерес к исследованию и использованию костного мозга возник достаточно давно: еще в 1927 году выдающийся гематолог Михаил Иннокентьевич Аринкин (1876–1948) разработал метод прижизненной аспирационной биопсии костного моз га – стернальной пункции, а с 1938 года пытался лечить больных анемией внутримышечными и подкожными введениями костного мозга. В 1960-е годы в нескольких институтах гематологии вводили донорскую костномозговую взвесь пациентам с апластической анемией. Большим толчком к углубленному изучению возможностей трансплантации костного мозга оказались ядерные удары США по японским городам Хиросима и Нагасаки и последовавший за ними резкий рост числа больных лейкозом. В 1956 году в Нью-Йорке врач Эдвард Донналл Томас провел трансплантацию костного мозга умиравшей от лейкоза пациентке. Донором стала ее сестра-близнец. Два года спустя французский иммунолог Жорж Мате предложил провести трансплантацию костного мозга от неродственного донора. Ввиду возможных иммунных реакций это было смелое предложение. Проведенные к тому времени опыты на животных показали, что для успешной пересадки нужно нейтрализовать собственную иммунную систему реципиента. Но кто рискнет проводить подобный опыт на людях? Поэтому ждали подходящего случая, вернее – подходящего пациента. Случай представился в ноябре 1958 года, когда в парижскую больницу Кюри попали четыре сербских ученых, получивших во время несчастного случая в институте ядерной физики дозу радиации в 600 рад. Мате решился на неродственную пересадку, перед которой поместил физиков в стерильные боксы, чтобы обезопасить от инфекций: их иммунная система не функционировала. Физики выжили. Но праздновать победу было рано: в 1971 году Жорж Мате рассказал о результатах 24 пересадок от неродственных доноров: в 17 случаях трансплантат прижился, у всех больных была зафиксирована реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ, Мате подробно описал ее в 1961 году), от нее погибли 12 человек. Справедливости ради: в то время трансплантацию костного мозга проводили больным в терминальной стадии болезни. Стало понятно, что неродственный донор не должен быть случайным: его нужно подбирать по определенным параметрам. Первую в Советском Союзе трансплантацию костного мозга провел 2 января 1975 года профессор Александр Евгеньевич Баранов. Пациентку с апластической анемией (донором был ее родной брат) лечили в отделении острой лучевой патологии клиники Института биофизики. Через 21 день больная погибла от сепсиса. Первая по-настоящему успешная трансплантация костного мозга у больной острым лейкозом прошла в 1985 году в Центральном НИИ гематологии и переливания крови (ЦОЛИПК, сегодня – НМИЦ гематологии) под руководством профессора, ведущего научного сотрудника научно-клинического отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга Лидии Семеновны Любимовой: после нее пациентка более 25 лет оставалась в полной ремиссии. Совместимость В 1952 году французский иммунолог, один из основателей современной трансплантационной генетики Жан Доссе опубликовал работу, в которой рассказал о HLA – Human Lekocyte Antigens, системе лейкоцитарных антигенов человека, особых белковых молекулах, которые есть на всех ядросодержащих клетках и тромбоцитах. Молекулы HLA играют главную роль в распознавании чужеродных структур, вырабатывая антигены и обеспечивая защиту организма от различных патогенов. Если для переливания крови нужно, чтобы у донора и реципиента совпадали группа крови и резус-фактор, то для трансплантации костного мозга пара донор – реципиент должна быть HLA-совместимой. Важно, чтобы донорские лейкоциты, которые будут жить в новом теле, не воспринимали сохранившиеся в «хозяйском» организме антигены как чужие – они должны «подружиться» и принять друг друга, должна сформироваться иммунологическая толерантность. Поэтому в подборе пары донор – реципиент ни пол, ни возраст, ни раса, ни группа крови не имеют значения – только HLA-совместимость. HLA‐типирование донора и реципиента стало обязательным в конце 1960-х. В СССР первую панель для HLA-типирования разработали в 1972 году в Ленинградском НИИ гематологии и пе реливания крови (ЛИПК), а в 1975–1978 годах под руководством директора ЦОЛИПК А. Е. Киселева была создана всесоюзная служба HLA-типирования. Основные сложности в поиске доноров связаны с тем, что в каждой популяции существует очень много разных видов генов HLA (на научном языке это называется «высокий полиморфизм»). Только представьте: существует около 2500 вариантов для гена HLA-A, около 3300 – для HLA-B и почти 1500 для гена HLA. Вероятность найти в семье донора, который будет идентичен по всем 10 генам HLA, составляет не более 25%, если у пациента один брат или сестра – дети одних и тех же родителей. Если братьев и сестер больше, шансы увеличиваются. Виды трансплантаций Проводят трансплантацию аутологичных и аллогенных стволовых гемопоэтических клеток. При аутологичной донором становится сам пациент: клетки получают заранее, после проведения определенного лечения, замораживают и хранят «до востребования». Аутологичные трансплантации проводят пациентам с множественной миеломой, злокачественными лимфомами и при некоторых видах острых лейкозов. Донорами аллогенных стволовых клеток становятся кровные родственники (в основном братья и сестры, родители или дети): такая трансплантация называется либо родственной, полностью совместимой, либо гаплоидентичной, когда гены HLA совпадают лишь на 50%), или неродственные доноры, подбором которых занимаются регистры доноров костного мозга. Как найти донора Эдвард Донналл Томас, которого считают основателем методики трансплантации костного мозга, провел первую пересадку от неродственного донора в 1979 году. Пациенткой была 10-летняя Лора Грейвс, болевшая лейкозом. Операция прошла успешно, но через два года девочка умерла от рецидива болезни. Ее отец Боб Грейвс – конгрессмен-республиканец – познакомился в больнице с таким же безутешным отцом – Элмо Расселом Зумволтом-вторым, самым молодым адмиралом в истории США: в 36 лет он командовал атомным авианосцем, а в 40 – американским флотом во Вьетнамской войне. Там же, во Вьетнаме, воевал его сын – Элмо Зумволт-третий, командир одного из катеров. В 1968 году адмирал приказал увеличить интенсивность распыления над позициями противника Agent Orange – отравляющего вещества, гербицида с диоксином. Это делали для того, чтобы уничтожить леса, скрывавшие вьетнамских партизан (кстати, леса не восстановились до сих пор, а партизан тогда укрывала земля: вьетнамцы создали целые подземные города). Но от Agent Orange пострадали и сами американцы, в том числе сын Элмо Зумволта, у которого впоследствии была диагностирована лимфома Ходжкина. Сын адмирала умер в 1988 году, ему было 42 года. За два года до смерти он заявил: «Я адвокат, и не думаю, что смог бы дока зать в суде, даже ввиду всех современных научных доказательств, что Agent Orange стал причиной всех тех проблем со здоровьем – нервных расстройств, проблем с кожей и рака – о которых упоминали ветераны, и тяжелых врожденных пороков у их детей. Но я убежден, что это так». Его сын, внук адмирала, родился в 1977 году с врожденными пороками. Встретившись в больнице, два безутешных, но политически влиятельных отца, столкнувшиеся с трудностями в поисках донора, объединили усилия для создания национального регистра доноров костного мозга. Они показали серию сюжетов о пересадке костного мозга в эфире популярнейшего утреннего телевизионного шоу «Good Morning, America!». Потом в эфире появился доктор Томас, который призвал сограждан пройти типирование и вступить в регистр. А в конце 1980-х боевой адмирал Зумволт обратился в Министерство обороны США с призывом финансировать массовое HLA-типирование. Он объяснял это тем, что в случае техногенной (или ядерной) катастрофы граждан можно будет спасти именно с помощью трансплантаций костного мозга, но создавать национальный регистр доноров нужно немедленно. Пентагон выделил деньги. Боб Грейвс в 1981 году вместе с профильными учеными создал Национальный фонд трансплантации костного мозга им. Лоры Грейвс. Через шесть лет в США появилась Национальная программа доноров костного мозга, а Грейвс отправился в тур по Европе и Китаю, чтобы рассказать об американском опыте. Сегодня регистр, обязанный рождением семейным трагедиям Боба Грейвса и Элмо Зумволта, называется Be the Match и объединяет донорские центры и регистры в 41 стране и насчитывает 11 млн потенциальных доноров костного мозга. В 1990 году врачи Эдвард Донналл Томас и Джозеф Мюррей, занимавшийся пересадкой почек, получили Нобелевскую премию по медицине «за открытия, касающиеся органной и клеточной трансплантации при лечении болезней». Российский Федеральный регистр доноров костного мозга насчитывает почти 300 тысяч доноров, а Национальный регистр доноров костного мозга им. Васи Перевощикова – чуть более 106 тысяч доноров. Это очень мало. Для сравнения: в России на одного пациента, нуждающегося в трансплантации, приходится около 400 типированных доноров, а в Германии – 2000. В 2024 году в России выполнено 2,5 тысячи трансплантаций у детей и взрослых, но, по данным Министерства здравоохранения, потребность гораздо выше – около 5000 в год. Чтобы всем найти подходящего донора, людей в регистре должно быть намного больше. Реакции отторжения Если после аутологичной или трансплантации от однояйцевых близнецов (сингенной) иммунологическая реакция не возникает, то в случае аллогенной пересадки врачи ее ждут и к ней готовятся. Как бы хорошо ни подобрали пару, генетические различия у донора и реципиента всегда есть, а значит, конфликт неизбежен. Взбунтоваться против «чужеродца» может организм пациента – и тогда возникнет реакция «хозяин против трансплантата». «Революцию» могут устроить и клетки донора, попавшие в новый организм: зачастую они атакуют не только опухолевые, но и здоровые клетки. Так происходит примерно у половины больных, а в 5–10% случаев организм «хозяина» трансплантат отторгает. Подробнее о книге Инессы Плескачевской и Наталии Экономцевой можно узнать на сайте издательства АСТ.