В классической менделевской генетике мутация — это что-то стабильное: одно изменение в ДНК, переданное от родителя к ребёнку, которое работает одинаково во всех поколениях. Но есть особый класс заболеваний, у которых мутация ведёт себя совсем иначе: она «растёт» при передаче от родителя к ребёнку, и болезнь у внука может начаться на двадцать лет раньше, чем у деда. Это так называемые болезни тринуклеотидных (триплетных) повторов, и они стали одним из самых поразительных открытий молекулярной генетики 1990-х.
Идея проста. В норме во многих генах есть короткие участки повторов — например, последовательность CAG, повторённая 10–35 раз. Это безобидная вариация. Но если в результате нестабильности при репликации ДНК число повторов превышает пороговое значение, ген теряет нормальную функцию или приобретает токсическую — и развивается заболевание. И главное: при передаче через сперматогенез (или, реже, оогенез) число повторов имеет тенденцию увеличиваться от поколения к поколению. Это и есть феномен антиципации — возраст начала болезни в среднем сдвигается на более ранний у каждого следующего поколения.
Хорея Гентингтона — самый известный пример. В гене HTT повторяется CAG-кодон, кодирующий глутамин. У здоровых людей таких повторов до 26; у носителей премутации (27–35) болезнь обычно не реализуется, но мутация нестабильна и может расшириться у потомков; при 36–39 повторах пенетрантность неполная; от 40 и выше — полная пенетрантность и развитие неврологической формы во взрослом возрасте; при 60+ повторах — ювенильный вариант с дебютом в детстве. Передача через отца даёт более выраженное расширение, чем через мать, поэтому ювенильная хорея чаще наблюдается у детей больных мужчин.
Миотоническая дистрофия 1-го типа — другой классический пример. Здесь повторяется CTG в нетранслируемой области гена DMPK. У здоровых — 5–34 повтора, у больных — от 50 до нескольких тысяч. Антиципация выражена очень ярко: у деда может быть мягкая катаракта в 60 лет, у отца — выраженная мышечная слабость к 40, у внука — врождённая форма с тяжёлой гипотонией с рождения и интеллектуальным дефицитом. Передача врождённой формы — почти всегда через мать.
Синдром ломкой X-хромосомы (Fragile X) — самая частая наследственная причина интеллектуального дефицита у мальчиков. Здесь CGG-повторы в гене FMR1 на X-хромосоме: норма до 44, премутация 55–200, полная мутация >200 — со «выключением» гена и развитием клинической картины. Что особенно интересно, носители премутации сами не имеют классического фенотипа Fragile X, но у них повышен риск других состояний — у женщин это синдром преждевременной недостаточности яичников (FXPOI), у пожилых мужчин — нейродегенеративный синдром тремора и атаксии (FXTAS).
Стандартное короткочтенное NGS плохо ловит экспансии повторов: участки с длинными повторами выпадают из мэппинга. Поэтому исторически для их анализа используется специфическая ПЦР с последующим электрофорезом или Саузерн-блот, а в последние годы — длинночтенное секвенирование на платформах Oxford Nanopore и PacBio, которое позволяет напрямую посчитать число повторов и их структуру.
Практический вывод для семейного анамнеза: если в семье есть «нарастающая по поколениям» неврологическая патология, возрастные мышечные дистрофии или интеллектуальный дефицит у мальчиков по материнской линии — это повод подумать про повторы и направить на специализированный тест. В Геномед есть исследования экспансий в HTT (хорея Гентингтона), DMPK (миотоническая дистрофия) и FMR1 (Fragile X), а также расширенные неврологические панели. Каталог тестов — https://price.genomed.ru/