Большинство генетических заболеваний человека наследуются по правилам Менделя: каждый из нас получает по одному набору хромосом от каждого родителя, и мутация передаётся либо доминантно, либо рецессивно. Но есть исключение — митохондриальные болезни. Они подчиняются совершенно другой логике, и понимание этой логики помогает осознать, почему обычный анализ мутации в крови иногда даёт «странный» результат и почему Великобритания первой в мире разрешила ЭКО с тремя родителями.
Митохондрии — это органеллы внутри каждой клетки, отвечающие за синтез АТФ, главного энергетического носителя организма. У них есть своя собственная небольшая ДНК (mtDNA) длиной 16 569 пар оснований, отдельная от ядерной, кодирующая 37 генов. Из них 13 — белки дыхательной цепи, и любые повреждения в этих генах прямо отражаются на энергообеспечении клеток. Особенно страдают ткани с высоким энергопотреблением: мышцы (включая сердечную), нервная система, сетчатка, эндокринные органы. Поэтому митохондриальные болезни часто выглядят как сложные синдромы с поражением сразу нескольких систем — MELAS, MERRF, синдром Лебера (LHON), синдром Кернса-Сейра, синдром Лея и многие другие.
Главная особенность mtDNA — её передача только через материнскую линию. В оплодотворённой яйцеклетке практически все митохондрии — от матери; митохондрии сперматозоида в большинстве случаев избирательно деградируют после оплодотворения. Поэтому митохондриальное заболевание мать передаёт всем своим детям независимо от пола, а отец не передаёт никому. В семейном дереве это выглядит характерно: больны несколько детей одной женщины, а потомки её сыновей здоровы.
Вторая особенность — гетероплазмия. В каждой клетке несколько сотен или тысяч копий mtDNA, и среди них могут быть как нормальные, так и мутантные молекулы. Доля мутантной mtDNA (уровень гетероплазмии) определяет, разовьётся ли клиническая картина и насколько тяжело. Один и тот же вариант с гетероплазмией 30% может протекать почти бессимптомно, а с 90% — давать тяжёлый фенотип. Уровень гетероплазмии может различаться между разными тканями одного человека (в мышцах больше, в крови меньше) и между членами одной семьи. Поэтому стандартное тестирование «по крови» на классические митохондриальные мутации иногда даёт ложноотрицательный результат — и тогда нужно повторить анализ из мышечного биоптата.
И вот именно гетероплазмия и материнский путь передачи открыли возможность совершенно нового подхода к профилактике — митохондриальной заместительной терапии (MRT). Идея проста: у будущей матери берут яйцеклетку, удаляют из неё ядро и переносят в яйцеклетку донора (с нормальной mtDNA), у которой ядро тоже удалено заранее. Получается клетка с ядерной ДНК биологической матери, ядерной ДНК отца и митохондриальной ДНК донора — отсюда и публицистическое название «трое родителей». В Великобритании метод официально разрешён с 2015 года для семей с тяжёлыми митохондриальными заболеваниями, и в 2023 году появились первые официальные сообщения о рождении детей по этому протоколу.
Митохондриальные заболевания — не только «классические» синдромы. Часть мутаций в mtDNA связана с менее очевидными состояниями: некоторые формы сенсоневральной тугоухости (особенно индуцированной аминогликозидами — мутация m.1555A>G), часть случаев диабета с сенсоневральной тугоухостью, часть кардиомиопатий. Поэтому для пациентов с непонятной комбинацией симптомов и материнским паттерном наследования имеет смысл обсуждать секвенирование mtDNA как часть диагностического алгоритма.
В Геномед есть исследования митохондриальной ДНК (полное секвенирование mtDNA), а также комбинированные ядерно-митохондриальные панели для диагностики наследственных митохондриальных синдромов. Каталог исследований — https://price.genomed.ru/