Российские ученые нашли метод, который открывает путь к созданию принципиально новых лекарств для лечения тяжелых травм спинного мозга. Исследователи обнаружили, что отключение одного из генов, отвечающих за равновесие и тревожность, ускоряет восстановление двигательных функций. Гипотезу проверили на мышах, у которых смоделировали часто встречающуюся у людей травму. В перспективе на основе найденной мишени могут быть созданы препараты, которые помогут пациентам быстрее возвращаться к полноценной жизни. Подробнее об инновационной генной терапии — в материале «Известий».
Как лечат травмы спинного мозга
Ученые Научно-технологического университета «Сириус» совместно с коллегами из Санкт-Петербургского государственного университета и Института физиологии имени И.П. Павлова РАН обнаружили, что отключение гена рецептора TAAR5 ускоряет восстановление двигательных функций после травмы спинного мозга. Это белок, который активируется так называемыми следовыми аминами, веществами, родственными дофамину и серотонину. Ранее было известно, что TAAR5 влияет на двигательную координацию и тревожность, но его роль в восстановлении изучалась впервые.
Справка «Известий»
Травма спинного мозга — это тяжелое повреждение нервной системы, которое часто приводит к стойкой утрате двигательных функций. Существующие методы лечения в основном направлены на поддержание жизненно важных функций и борьбу с осложнениями, но не на регенерацию нервной ткани пострадавших людей. Разработка новых молекулярных мишеней, способных стимулировать восстановление, остается одной из главных задач нейробиологии.
В эксперименте сравнивали мышей двух линий: обычных и мутантных, с искусственно отключенным геном TAAR5. Специалисты моделировали у животных травму спинного мозга, которая имитировала часто встречающийся у людей тип повреждения. В течение пяти недель после операции они оценивали восстановление хватательного рефлекса, подвижности суставов задних конечностей, а также общую двигательную активность и уровень тревожности.
Результаты показали, что мыши с отключенным TAAR5 восстанавливались быстрее. У них раньше возвращалась способность захватывать лапами опору и лучше возобновлялась подвижность в суставах. При этом по сложным двигательным тестам, требующим тонкой координации, различия между группами оказались незначительными.
— Накапливаются данные, что TAAR5 участвует в регуляции многих физиологических процессов, включая нейрогенез. Потенциал центральной нервной системы с возрастом снижается, однако наше исследование на мышах средней возрастной группы показало: отсутствие этого белка положительно влияет на функциональное восстановление, несмотря на снижение регенераторных возможностей, — рассказала «Известиям» старший научный сотрудник направления «Нейробиология» Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» Дарья Калинина.
Ученые считают, что положительный эффект предложенного ими подхода связан с повышенным уровнем дофамина в определенных структурах мозга у мышей с отключенным TAAR5. Дофамин известен своей способностью стимулировать нейропластичность и защищать нервные клетки от гибели. Кроме того, подавление рецептора, возможно, способно снижать воспалительные процессы, которые развиваются в спинном мозге после повреждения и препятствуют его регенерации.
Кроме того, травма спинного мозга вызвала повышение тревожности у обеих групп животных. Однако у мышей с отключенным TAAR5 исходный уровень тревоги до повреждения был ниже, что соответствует ранее опубликованным данным о противотревожном эффекте выключения этого гена.
— По-видимому, данный рецептор ограничивает нейропластичность и регенерацию в поврежденном спинном мозге. Мы предполагаем, что ингибирование TAAR5 может рассматриваться как многообещающее направление для разработки терапевтических стратегий, направленных на улучшение функциональных исходов после травмы спинного мозга, — рассказала Дарья Калинина.
Новый метод лечения травмы спинного мозга
В перспективе на основе найденной мишени могут быть созданы лекарства, которые помогут пациентам быстрее восстанавливать двигательные функции и возвращаться к полноценной жизни. В ближайших планах также изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе наблюдаемого эффекта, и поиск малых молекул, способных избирательно блокировать активность гена TAAR5.
В большинстве экспериментальных исследований фигурируют одни и те же молекулярные каскады, и эти пути либо уже зашли в клинический тупик, либо показали весьма скромный эффект, поэтому взгляд на TAAR5 — рецептор следовых аминов — это свежий подход, рассказала «Известиям» эксперт НТИ по нейротехнологиям Светлана Лебедева.
— Попытка уйти от прямого, грубого вмешательства в зону повреждения и вместо этого тонко модулировать нейромедиаторный баланс, в частности дофамин, выглядит методологически здраво. Он способен приглушать микроглиальное воспаление. То, что эффект замечен на животных со сниженным регенераторным потенциалом, немного приближает модель к реальной клинической практике, где большинство пациентов со спинальной травмой — взрослые люди. Нельзя сбрасывать со счетов и снижение тревожности у мышей с отключенным геном, это клинически значимый бонус, ведь пациент, не впавший в тяжелую депрессию, объективно лучше занимается реабилитацией, — рассказала специалист.
Однако, по ее словам, критических ограничений у этой модели пока значительно больше. Сейчас речь идет лишь о раннем этапе исследований, проведенных на мышах с генетически отключенным TAAR5, добавил руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета Альберт Ризванов. У таких животных восстановление после травмы спинного мозга действительно шло быстрее, однако перенос этих результатов на человека пока невозможен. Он подчеркнул: необходимо понять, какие системные эффекты дает подавление этого рецептора: если он сохранился в эволюции, значит, вероятно, выполняет какие-то функции и его блокада может иметь не только плюсы, но и побочные последствия.
— Наиболее перспективный сценарий — не «выключать ген навсегда», а создать препарат, который временно и избирательно подавляет активность TAAR5, например, в период после травмы, когда нужно усилить нейропластичность и восстановительные процессы, — сказал специалист.
По его словам, в теории эту мишень можно будет изучать и при других повреждениях центральной нервной системы. В первую очередь это повреждения спинного мозга, затем — потенциально инсульт и черепно-мозговая травма.
— Нейродегенеративные заболевания тоже можно рассматривать как направление для исследований, но там путь до практического применения будет значительно более длительным и менее предсказуемым, — отметил Альберт Ризванов.
Результаты опубликованы в международном журнале Biomedicines. Исследования реализуются в рамках государственной программы научно-технологического развития федеральной территории «Сириус». Проект получил паритетное финансирование со стороны администрации федеральной территории и Российского научного фонда.