Генная терапия муковисцидоза и наследственной глухоты, история расселения народов Америки и Африки, ускоренное старение жителей высокогорья, механизм разрушения кровеносных сосудов при диабете и многое другое — в воскресном обзоре.
Генная терапия
1. Разработан метод генного редактирования для исправления мутации 1717-1G>A в гене CFTR, которая вызывает тяжелую форму муковисцидоза и не поддается лекарственной терапии. Используя оптимизированную систему редактирования адениновых оснований ABE9 с вариантом белка Cas9 под названием SpRY, исследователи достигли 30% коррекции мутации в клеточных моделях и около 16% — в культивируемых эпителиальных клетках дыхательных путей пациентов. Препарат, содержащий мРНК, обеспечивает исправление дефектного нуклеотида и после выполнения своей задачи выводится из организма. Функциональные тесты подтвердили восстановление функции белка CFTR как в культурах легочного эпителия, так и в кишечных органоидах пациентов. Хотя для доставки ингаляционным путем необходимы дальнейшие разработки, этот подход открывает путь к излечению пациентов с муковисцидозом.
Подробнее на PCR.NEWS.
2. Китайские ученые провели крупнейшее на сегодня исследование генной терапии наследственной глухоты, вызванной мутациями гена OTOF. В нем участвовало 42 пациента в возрасте от 10 месяцев до 32 лет. Препарат AAV1-hOTOF, доставляющий в клетки нормальную копию гена, вводили во внутреннее ухо в трех различных дозировках. Слух восстановился у 90% участников, причем улучшение сохранялось до 2,5 лет. Лучшие результаты наблюдались у детей и подростков до 18 лет, а также у пациентов с биаллельными неукороченными вариантами гена. Из трех пролеченных взрослых двое также получили пользу, хотя и в меньшей степени, чем дети. Серьезных ограничивающих дозу токсических эффектов зафиксировано не было, а двустороннее введение препарата (в оба уха) позволило достичь более высоких показателей речевой функции по сравнению с односторонним.
Высотная адаптация
3. Китайские ученые составили детальную карту иммунных изменений у населения Тибетского нагорья — жителей Лхасы (3656 м) и маленькой деревни Туйвацун (5070 м).Известно, что продолжительность жизни людей, постоянно живущих на больших высотах, значительно снижена по сравнению с общей популяцией; у жителей Тайвацуна она не превышает 50 лет. Сравнительный анализ показал, что у обитателей высокогорья увеличена доля нейтрофилов и быстрее накапливаются возраст-ассоциированные иммунные клетки (истощенные T-клетки, возрастные B-клетки), что характерно для хронического воспаления и ускоренного старения. Те же процессы воспроизвелись в мышиной модели гипоксии на 5000 м, а пространственная транскриптомика выявила очаги взаимодействия стареющих иммунных клеток с эпителием кишечника, указывая на повышение биологического возраста этого органа. Общие закономерности у человека и мышей указывают на то, что адаптации к экстремальным условиям высокогорья эволюционно консервативны. Эта работа закладывает основу для дальнейшего изучения ускоренного старения и других патологий, связанных с высотой.
Миграции человечества
4. Одним из ключевых факторов, влиявших расселение древних людей в Африке от 74 000 до 5000 лет назад, была малярия, вызванная Plasmodium falciparum. Комбинируя климатические, эпидемиологические и генетические данные, авторы статьи в Science Advances показали, что люди избегали регионов с высоким риском заражения. Лишь после распространения защитных мутаций (например, тех, что связаны с серповидноклеточной анемией и в то же время смягчают симптомы малярии) и окончания последнего ледникового периода началось постепенное освоение этих опасных зон, прежде всего в Западной Африке. Это означает, что не только климат и физические барьеры, но и инфекционные болезни — в частности, малярия — разделяли древние общества, ограничивая их смешение и обмен генами, и тем самым внесли фундаментальный вклад в формирование популяционной структуры современного человечества.
5. В Nature опубликовали результаты работы большого коллектива ученых из разных стран, посвященной истории заселения американского континента. Исследователи проанализировали 128 геномов коренных народов, живущих в Аргентине, Боливии, Бразилии, Колумбии, Мексике, Парагвае, Перу и Эквадоре. Эта крупнейшая на сегодняшний день генетическая база данных коренных народов Америки выявила более миллиона новых вариантов генов и не две, как считалось ранее, а три волны заселения континента. Помимо древней миграции 15 000 лет назад и второй волны 9000 лет назад, впервые были обнаружены признаки третьей волны — переселения около 1300 лет назад — из Мезоамерики в Южную Америку и Карибский бассейн. Несмотря на гибель 90% населения в колониальный период, в некоторых регионах сохранилась генетическая преемственность на протяжении 9000 лет.
Некоторые коренные американские популяции демонстрируют повышенное генетическое сходство с современными австралазийцами; вторую предковую популяцию, ответственную за это, называют ипикуэра (Ypykuéra) — «предок» на языках тупи. Новое исследование подтвердило, что у некоторых народов около 2% генома унаследовано от загадочных австралазийских предков. Кроме того, 1–3% генома коренных американцев имеют неандертальское и денисовское происхождение, причем архаичные генетические варианты поддерживались отбором и, вероятно, способствовали адаптации к условиям нового континента.
Миграции человечества
6. Авторы статьи в Science Advances обнаружили в геноме человека участки, связанные с развитием речи. Эти участки — Human Ancestor Quickly Evolved Regions (HAQERs), составляющие менее 0,1% генома, — начали быстро эволюционировать еще до разделения предков человека и неандертальцев. Они содержат регуляторные элементы, и варианты в них оказывают сильное влияние на речевые способности современных людей (воздействие SNP в этих регионах примерно в 200 раз сильнее, чем у SNP любых других областей). Примечательно, что за последние 20 000 лет эти регионы демонстрируют признаки балансирующего отбора (то есть сохраняют разнообразие аллелей). Вероятно, из-за эволюционного компромисса: одни и те же варианты в этих участках способствуют развитию речи и увеличивают размер мозга и черепа плода, так что эволюция в одном направлении могла бы сделать роды смертельно опасными для матери и ребенка. Последовательности, подобные HAQER, у других млекопитающих с вокальным обучением отличаются повышенным сходством, что указывает на конвергентную эволюцию и подтверждает их функциональную значимость.
Подробнее на PCR.NEWS.
Миелоидный лейкоз при синдроме Дауна
7. У детей с синдромом Дауна риск развития миелоидного лейкоза в 150 раз выше. Он развивается из транзиторного аномального миелопоэза — предлейкемического состояния с рядом последовательных мутаций. Ученые из Великобритании и Германии проследили эволюцию заболевания у детей с синдромом Дауна и показали, что на всех этапах развития болезни, включая прогрессирующую форму, сохраняются ключевые транскриптомные изменения, вызванные мутациями GATA1 на стадии прелейкоза. Именно эти изменения транскриптома доминируют в опухолевых клетках, тогда как последующие мутации вносят лишь дополнительные изменения. Авторы надеются, что исследование поможет в поиске биомаркеров для выявления детей из группы высокого риска.
Долголетие мышей
8. Ученые проследили, как генетические варианты влияют на продолжительность жизни мышей. Эксперимент начался с популяции из 6438 родственных между собой мышей и закончился с 559 особями, дожившими до 1100 дней. Авторы обнаружили 29 локусов, которые называют Vita, — они действуют в разные возрастные периоды, причем у многих из них влияние на риск смерти с годами меняется на противоположное. Отдельно они рассматривают группу из 30 локусов, названных Soma, которые связывают массу тела с продолжительностью жизни: 19 из них повышают смертность крупных мышей в молодости, а 11 — снижают ее у крупных мышей в старости. Локусы Vita и Soma образуют эпистатические сети, специфические для женского и мужского пола; все эффекты сильнее выражены у самцов. Тот факт, что действие генов, связанных с продолжительностью жизни, меняется с возрастом и зависит от пола, что следует учитывать при разработке вмешательств, продлевающих жизнь.
Защита сердца от рака
9. Ученые из Италии и Австрии вместе с коллегами выяснили, почему рак почти никогда не поражает сердце: постоянное механическое напряжение, возникающее при сокращении миокарда, активно подавляет рост раковых клеток. Авторы создали генетическую модель мыши с онкогенными мутациями и пересадили донорское сердце в шею совместимого животного, добиваясь «механической разгрузки» органа при сохранении кровотока. В работающем сердце раковые клетки не размножались, тогда как в разгруженном — активно формировали опухоли. Ключевым посредником оказался белок несприн-2 (Nesprin-2), входящий в комплекс LINC: он передает механические сигналы от поверхности клетки в ядро, изменяя структуру хроматина и метилирование гистонов, что блокирует гены, ответственные за пролиферацию опухоли. При отключении несприна-2 раковые клетки приобретали способность расти даже в активно сокращающемся сердце. Авторы работы подчеркивают, что их открытие не только объясняет, почему сердечно-сосудистые ткани почти не поражаются раком, но и открывает перспективы для новых методов терапии злокачественных опухолей, основанных на механической стимуляции.
Микробиом
10. Анализ микробиома кишечника позволяет выявить повышенный риск болезни Паркинсона (БП) задолго до появления симптомов, в том числе у носителей вариантов гена GBA1, повышающих риск развития болезни в 30 раз. Авторы статьи в Nature Medicine проанализировали данные 271 пациента с БП, 43 бессимптомных носителей патогенных вариантов GBA1 и 150 здоровых добровольцев. Оказалось, что около 25% состава микробиома у бессимптомных носителей занимает промежуточное положение между здоровыми людьми и больными. Эти изменения коррелируют с выраженностью продромальных симптомов и скоростью прогрессирования заболевания. Результаты подтвердились в трех независимых когортах (США, Корея, Турция) — всего среди 957 участников. Авторы делают вывод, что микробиомный тест может служить ранним маркером доклинической стадии БП как у носителей мутаций, так и в общей популяции.
11. Американские ученые опубликовали результаты исследования микробиоты 48 диких черных медведей. Несмотря на высокую вариабельность таксонов, функциональность микробиома остается стабильной от особи к особи. При этом доминирующим семейством оказалось Christensenellaceae, ассоциированное с ожирением у людей (но для медведей перед зимовкой присутствие этих бактерий может быть полезным). Детальный анализ также выявил отличия, связанные с полом особи и отделом кишечника. В тонком кишечнике обогащены Enterococcus и Shuttleworthia, в толстом — Weisella и Escherichia-Shigella. У медведиц оказались обогащены пути синтеза вторичных желчных кислот и SNARE-взаимодействия. Некоторые обнаруженные таксоны обладают устойчивостью к антибиотикам. По мнению авторов, медвежьи фекалии могут служить ценным инструментом для мониторинга экосистем и отслеживания распространения резистентных бактерий.
Подробнее на PCR.NEWS.
Фекальная трансплантация и антибиотикорезистентность
12. Проведенное в Индии рандомизированное клиническое исследование, в котором участвовали 114 пациентов с заболеваниями ЖКТ, показало, что однократная трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) не приводит к значимому снижению колонизации полирезистентными микроорганизмами (ПМ) и не уменьшает количество генов антибиотикорезистентности по сравнению с имитацией этой процедуры. Через четыре недели деколонизация ПМ составила 31,0% в группе ТФМ против 30,4% в группе плацебо. Хотя ТФМ способствовала обогащению кишечной микробиоты бактериями, продуцирующими короткоцепочечные жирные кислоты, это привело лишь к незначительным временным изменениям микобиома.
Осложнения диабета
13. При диабете ключевую роль в нарушении восстановления сосудов играет сигнальный путь между эндотелиальными клетками и иммунными клетками, экспрессирующими рецептор TREM2. Используя секвенирование РНК единичных клеток и пространственную транскриптомику сосудов пациента с диабетом 2 типа, авторы статьи в Science Translational Medicine обнаружили, что TREM2+ мононуклеарные фагоциты приобретают провоспалительный профиль, а их взаимодействие с эндотелием усиливается за счет повышения уровня лигандов TREM2 в эндотелиальных клетках. На мышиных моделях диабета с ишемией задней конечности блокада TREM2 нейтрализующим антителом улучшала восстановление кровотока, тогда как его активация ухудшала повреждение. Анализ клинических образцов пациентов с заболеваниями периферических артерий подтвердил усиление этой сигнальной оси у людей с диабетом, что делает TREM2 потенциальной мишенью для терапии диабетической васкулопатии.
СДВГ и хроническая боль
14. Исследование ученых Токийского университета, в котором участвовали почти 1000 пациентов с хронической болью, показало, что черты, ассоциированные с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), встречаются у этих пациентов примерно в 2,4 раза чаще, чем в общей популяции, и тесно связаны с тяжестью боли. Связь оказалась опосредованной: симптомы СДВГ влияют на восприятие боли через повышенную тревожность, депрессию и негативные мыслительные паттерны (катастрофизацию боли). При этом симптомы расстройств аутистического спектра не показали значимой прямой связи с интенсивностью боли. Среди пациентов с экстремально сильной болью 27,4% имели положительный результат скрининга на СДВГ. Исследователи подчеркивают, что СДВГ часто остается недиагностированным у взрослых людей с хронической болью, и выявление этих черт может помочь в выборе более эффективного лечения — включая когнитивно-поведенческую терапию, программы реабилитации с физическими упражнениями и психообразование, которые снижают тревогу, депрессию и дезадаптивные мысли о боли, улучшая общее состояние пациентов.
Подробнее на PCR.NEWS.
Больше статей о медико-биологических науках на нашем сайте