Ученые раскрыли важную деталь механизма, с помощью которого обычная кишечная бактерия Bacteroides fragilis может способствовать образованию опухолей толстой кишки. Оказалось, что ее токсин сначала должен прикрепиться к белку клаудину-4 — своеобразному «замку» на поверхности клеток кишечника.
Исследование команды из Медицины Джонса Хопкинса (Johns Hopkins Medicine) опубликовано в научном журнале Nature.
Почему эта бактерия привлекла внимание
Bacteroides fragilis — один из представителей кишечной микробиоты, то есть сообщества микроорганизмов, живущих в кишечнике. У части людей эта бактерия может выделять токсин Bacteroides fragilis (BFT) — белковое вещество, повреждающее клетки.
Еще после важной работы 2009 года исследователи знали, что этот токсин способен повреждать слизистую оболочку толстой кишки, вызывать воспаление и запускать процессы, связанные с формированием опухолей. Но оставался ключевой вопрос: как именно токсин прикрепляется к клеткам кишечника, чтобы начать разрушительное действие?
Теперь команда под руководством Синтии Сирс (Cynthia Sears) показала: для этого токсину нужен рецептор клаудин-4. Рецептор — это молекула на поверхности клетки, с которой может связываться другое вещество, как ключ с замком.
Что происходит в клетках кишечника
Ранее лаборатория Синтии Сирс (Cynthia Sears) показала, что токсин BFT нарушает работу E-кадгерина. E-кадгерин — это белок, который помогает клеткам слизистой оболочки кишечника прочно соединяться друг с другом и поддерживать защитный барьер.
Когда этот барьер повреждается, слизистая становится более уязвимой. Это может поддерживать хроническое воспаление — длительный воспалительный процесс, который повышает риск опухолевых изменений.
Однако токсин, как выяснилось, не прикрепляется напрямую к E-кадгерину. Ему нужен промежуточный «вход» — клаудин-4.
Как нашли недостающее звено
Ключевую часть работы выполнил Максвелл Уайт (Maxwell White). Исследователи использовали полногеномный скрининг с помощью кластерных регулярно расположенных коротких палиндромных повторов (CRISPR). Это метод, который позволяет по очереди «выключать» разные гены и смотреть, что изменится в поведении клетки.
Когда ученые выключили ген клаудина-4 в клетках эпителия толстой кишки, токсин BFT больше не мог связываться с клетками. Эпителий — это слой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кишечника и защищающий ткани от повреждения.
Для исследователей это стало убедительным признаком: именно клаудин-4 служит рецептором, который нужен токсину для начала действия.
Ученые создали молекулярную «приманку»
Открытие быстро привело к экспериментальной идее: если токсин должен связаться с клаудином-4, можно попробовать предложить ему ложную цель.
Исследователи создали растворимую форму клаудина-4 — молекулярную «приманку». Она имитировала участки настоящего рецептора, но не была частью клетки кишечника. В экспериментах токсин связывался с этой приманкой вместо клеточной поверхности.
На животных моделях такой подход защитил мышей от повреждения, вызванного токсином BFT. Это пока не лечение для людей, но важное доказательство принципа: если заблокировать первый контакт токсина с клеткой, можно предотвратить дальнейшее повреждение.
Что это может значить для пациентов
Работа помогает лучше понять, как микробы кишечника могут влиять на риск колоректального рака — рака толстой и прямой кишки. Это не означает, что наличие Bacteroides fragilis само по себе обязательно приведет к опухоли. У многих людей эта бактерия может обнаруживаться без явных проблем.
Важно другое: у некоторых штаммов есть токсин, который способен нарушать защитный барьер кишечника и поддерживать воспаление. Понимание точного механизма может в будущем помочь в разработке методов диагностики, профилактики или лечения состояний, связанных с этим токсином.
Синтия Сирс (Cynthia Sears) также отметила, что такие знания могут быть полезны не только для изучения рака, но и для понимания диареи и инфекций кровотока, связанных с бактериальными токсинами.
Что еще предстоит выяснить
Несмотря на важный результат, часть механизма остается не до конца раскрытой. Ученые доказали, что токсин BFT связывается с клаудином-4, но точную экспериментальную структуру этого соединения пока не удалось получить. Современные вычислительные модели, включая системы искусственного интеллекта для предсказания структуры белков, не смогли полностью описать этот контакт.
Следующий шаг — понять, какие молекулы лучше всего смогут блокировать токсин: небольшие химические соединения, биологические препараты или усовершенствованные белковые «приманки». До клинического применения таких подходов нужны дополнительные исследования безопасности и эффективности.
На близкую тему можно прочитать материал о том, как «мусорная» ДНК оказалась защитником от рака кишечника.
Литература
White, M. T., et al. A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin // Nature. 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10375-0.