Китайские и американские исследователи представили результаты наиболее крупного и долгосрочного на данный момент — до 2,5 года — наблюдения за пациентами после генной терапии одной из форм врожденной глухоты. Слух восстановился у 90 процентов пациентов, и во время наблюдения наблюдалось постепенное и стабильное его улучшение. Серьезных побочных эффектов практически не было. Статья опубликована в журнале Nature.
Генетические нарушения лежат в основе 70 процентов врожденной и 25 процентов развившейся позже глухоты. От одного до трех процентов врожденных случаев связаны с дефектом гена OTOF, который кодирует отоферлин — белок, реагирующий на ток ионов кальция и необходимый для преобразования механического звукового раздражения волосковых клеток улитки внутреннего уха в афферентные нервные импульсы. Это заболевание называется аутосомно-рецессивной несиндромальной глухотой девятого типа (DFNB9). Клеточные структуры внутреннего уха у пациентов с таким диагнозом обычно сохранны, несмотря на практически полную глухоту.
Сотрудники Фуданьского университета разработали геннотерапевтический препарат AAV1-hOTOF (RRG-003 AAV). Он содержит рабочую версию гена отоферлина, которая из-за большого размера разделена на две части, загруженные в аденоассоциированные векторы и рекомбинирующиеся после введения в улитку внутреннего уха, а также промотор Myo15, который обеспечивает экспрессию гена только в волосковых клетках. Пилотные клинические испытания дали ранние данные, указывающие на эффективность и безопасность этого препарата.
Сейчас Илай Шу (Yilai Shu) из Фуданьского университета и его коллеги представили долгосрочные результаты открытых нерандомизированных испытаний AAV1-hOTOF в восьми китайских клинических центрах. В них приняли участие 42 пациента (возраст 0,8–32,3, в среднем 5,7 года; 52 процента — женского пола) с DFNB9, препарат вводили микрохирургически по катетеру в улитку внутреннего уха. 36 из них получили препарат в одно ухо, остальные шесть — в оба. Одному участнику ввели дозу 9 × 1011 векторных геномов на ухо, 11 участникам — 1,5 × 1012 и 30 участникам — 2,1 × 1012.
Период наблюдения составил от 13 недель до 2,5 года (медианно 52 недели). Слух восстановился в 90 процентах случаев (38 из 42 участников, 43 из 48 ушей). На исходном уровне пороги акустических стволовых вызванных потенциалов, стационарных слуховых вызванных потенциалов и поведенческого ответа были выше уровня слышимости 96 децибел. После лечения они быстро улучшились и продолжали улучшаться через
до 54 ± 3, 54 ± 3 и 46 ± 4 децибел
, , и года . Восприятие речи тоже постепенно улучшалось. Из 15 ушей с двухлетним периодом наблюдений все могли слышать обычную речь, 12 — звуки библиотеки и девять — шепот. Улучшение слуха наблюдалось во всех возрастных категориях, но у участников в возрасте 0,5–18 лет оно было более выраженным, чем у взрослых.
Случаев токсичности, которые вынуждали бы ограничить дозу препарата, зафиксировано не было. Все побочные эффекты были мягкими или умеренными за исключением нейтропении у трех участников через 2–3 недели после лечения, во всех случаях она была бессимптомной и прошла сама по себе. Из побочных эффектов чаще всего наблюдались временное повышение уровней лимфоцитов (45 процентов) и холестерина (43 процента), со стороны уха — головокружение (семь процентов), которое постепенно проходило.
Результаты долгосрочного наблюдения за участниками клинических испытаний показали, что генная терапия DFNB9 препаратом AAV1-hOTOF хорошо переносится и производит стойкий терапевтический эффект у пациентов разных возрастов.
Аналогичный геннотерапевтический препарат для лечения DFNB9 под рабочим названием DB-OTO разработала американская компания Regeneron Pharmaceuticals, он успешно прошел пилотные клинические испытания.