ИИ нашёл пептид для похудения без тошноты: альтернатива агонистам GLP-1 и другим препаратам инкретинового ряда

ИИ нашёл пептид для похудения без тошноты: альтернатива агонистам GLP-1 и другим препаратам инкретинового ряда

В номере Nature от 5 марта 2025 года опубликована работа группы Катрин Свенссон (Стэнфордский университет), посвящённая идентификации и функциональной характеристике ранее неизвестного пептида, обозначенного как BRP (BRINP2-related peptide). Исследование интересно не только обнаружением нового эндогенного регулятора пищевого поведения, но и методологическим подходом: пептид был предсказан алгоритмом машинного обучения Peptide Predictor, обученным на паттернах протеолитического расщепления прогормонов ферментом PCSK1/3.

Вычислительный скрининг как источник нового пептида

Авторы поставили задачу выявить пептиды, образующиеся при процессинге белков-предшественников прогормон-конвертазой 1/3 (PCSK1/3) — ферментом, ответственным за высвобождение многих биоактивных молекул, включая инсулин, глюкагон и GLP-1. Peptide Predictor проанализировал аминокислотные последовательности 20 000 белков человека и предсказал 2 683 потенциальных пептидных продукта, не описанных ранее. Среди них наибольший интерес вызвал фрагмент из 12 аминокислот, соответствующий участку белка BRINP2 (BMP/Retinoic Acid-Inducible Neural-Specific Protein 2). Синтезированный по предсказанию пептид получил рабочее название BRP.

Сравнение механизмов действия BRP и инкретиномиметиков (семаглутид / тирзепатид)

Принципиальное отличие BRP от клинически применяемых агонистов рецептора GLP-1 (семаглутид) и двойных агонистов GLP-1/GIP (тирзепатид) заключается в отсутствии сродства к известным рецепторам инкретиновой системы. В экспериментах in vitro BRP не активировал рецепторы GLP-1, GIP, глюкагона, лептина, меланокортина-4 (MC4R) и ряд других орфанных GPCR, ассоциированных с энергетическим гомеостазом. Это исключает его прямое воздействие на секрецию инсулина, моторику желудочно-кишечного тракта и центры тошноты ствола мозга — те мишени, через которые реализуются как терапевтические, так и нежелательные эффекты семаглутида и тирзепатида.

При системном введении BRP мышам наблюдалась быстрая активация c-Fos в нейронах аркуатного, паравентрикулярного и вентромедиального ядер гипоталамуса. Локализация активированных нейронов частично перекрывается с областями, реагирующими на лептин, но не совпадает с паттерном активации, вызываемым агонистами GLP-1. Иными словами, BRP реализует анорексигенное действие через гипоталамические цепи, независимые от инкретинового сигналинга.

Эффективность в доклинических моделях: мыши и мини-пиги

В остром эксперименте на мышах с диет-индуцированным ожирением внутрибрюшинное введение BRP снижало потребление корма на 50% в течение первого часа после инъекции. При 14-дневном курсе инъекций (один раз в сутки) животные потеряли в среднем 3 грамма массы тела, тогда как контрольная группа прибавила аналогичную величину. Денситометрический анализ (EchoMRI) показал, что потеря веса происходила почти исключительно за счёт жировой ткани, без статистически значимого уменьшения мышечной массы. Параллельно фиксировалось улучшение показателей гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) и снижение базальной гликемии.

Для проверки видовой специфичности BRP тестировали на мини-пигах породы Göttingen, чей метаболизм и анатомия ЖКТ ближе к человеку. У животных, получавших пептид, зафиксировано устойчивое снижение добровольного потребления корма без признаков тошноты или изменения питьевого поведения. Анализ выдыхаемого воздуха продемонстрировал снижение дыхательного коэффициента (RER), что указывает на переключение субстратного окисления в сторону липидов.

Продолжение 👇🏻

😎 Подписаться на канал: Похудение и здоровье по науке | Обсудить в чатике | Бустануть наш канал

👨‍💻 Источник: Nature