Коллектив исследователей из Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН (ИОНХ РАН), Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и МИРЭА — Российского технологического университета провел сравнительное исследование органических и неорганических молекулярных платформ для создания противовирусных препаратов.
Ученым удалось определить наиболее эффективный подход к борьбе с современными штаммами гриппа и найти способ преодоления устойчивости вируса гриппа А/Н1N1, вызвавшего пандемию 2010 года.
Более 95 % циркулирующих штаммов гриппа устойчивы к классическим препаратам на основе адамантана (римантадин, амантадин) из‑за мутации S31N в ионном канале белка М2 вируса гриппа А. Мутация меняет структуру канала, делая лекарства неэффективными. В связи с этим возникла необходимость разработки новых противовирусных соединений.
В рамках исследования создали серию гибридных конструкций на основе двух типов скаффолдов (каркасов):
- адамантана — органического углеводорода с высокой способностью проникать сквозь мембраны;
- декагидро‑клозо‑декаборатного аниона — неорганического бороводородного кластера (полиэдрического аниона бора), который не встречается в живых организмах в таких формах.
К этим каркасам через специальные линкеры (соединители) исследователи присоединяли различные аминокислоты — триптофан, гистидин, метионин, чтобы найти оптимальное сочетание для поражения вируса.
Эксперименты, проведенные на клеточных культурах с актуальными штаммами вируса гриппа A/H1N1 — A/Moscow/78/2020 и A/Cheboksary/125/2020 — дали однозначный результат: лучше всех показало себя соединение на основе адамантана с природной аминокислотой L-триптофаном.
«Компьютерное моделирование взаимодействия вещества с белком-мишенью раскрыло секрет преимущества триптофан-содержащего соединения: молекула с триптофаном в канале вирусного белка М2 принимает особую «шпилькообразную» форму, которая идеально перекрывает пору канала и блокирует транспорт ионов водорода. При этом лекарство «не замечает» мутации S31N и успешно подавляет репликацию даже устойчивых штаммов вируса гриппа А», — прокомментировала результаты один из авторов исследования, ведущий научный сотрудник лаборатории химии бора и гидридов ИОНХ РАН, доктор химических наук Варвара Авдеева.
Ученые сравнили два варианта носителей и выявили их преимущества. Адамантан благодаря липофильности эффективно доставляет активную молекулу к вирусной мишени, обеспечивая высокую результативность триптофанового производного. Бороводородный кластер, напротив, выступает «невидимкой» для вируса: поскольку бор в такой форме не встречается у млекопитающих, к борным препаратам сложнее выработать устойчивость. Кроме того, соединения бора (в виде солей щелочных металлов) хорошо растворяются в воде — это упрощает создание лекарств в отличие от плохо растворимого адамантана.
Исследователи считают оптимальным решением комбинированную терапию: адамантан выполняет роль доставщика, а бороводородный кластер обеспечивает устойчивость противовирусного действия.
По оценкам ученых, полученные данные открывают новые горизонты для создания препаратов не только против сезонного гриппа, но и против потенциальных пандемических штаммов и других РНК-содержащих вирусов. Следующий этап работы — разработка прототипов комбинированных лекарств, объединяющих лучшие свойства органических и неорганических молекулярных платформ.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания ИОНХ РАН.