Рождение и созревание иммунных Т-клеток, пик их численности в четыре года, спад в юности, затем новые подъемы к 40 и к 64 годам — исследователи Центра математического моделирования в разработке лекарств Первого МГМУ разработали математическую модель, которая впервые позволяет количественно оценить, как стареет иммунная система человека на протяжении всей жизни, от первых дней до глубокой старости. При этом модель помогает не только рассчитать скорость старения иммунитета, но и понять, как происходит адаптация иммунных клеток после удаления тимуса — главной «фабрики» Т-клеток. Результаты работы опубликованы в журнале Frontiers in Immunology (Frontiers | Multiscale physiologically-based model of age-dependent CD4+ T-lymphocyte homeostasis).
Координаторы иммунитета
В центре внимания ученых находятся CD4+ T-лимфоциты — ключевые координаторы иммунного ответа. Они не уничтожают врагов сами, но руководят другими иммунными клетками: отдают приказы, запускают иммунный ответ, формируют память о перенесенных инфекциях. Понимание того, как меняется их количество и активность с возрастом, очень важно для создания новых лекарств для лечения инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний и поддержки устойчивой работы иммунной системы.
Команда Центра математического моделирования в разработке лекарств собрала обширную базу данных по концентрации различных подтипов иммунных клеток в органах и тканях здоровых людей — от новорожденных до долгожителей. Ее сформировали на основе всех опубликованных на сегодня результатов клинических исследований. На базе этих данных ученые построили модель, учитывающую весь жизненный цикл иммунной клетки: созревание в тимусе, дифференцировку, активацию и деление, миграцию по органам и тканям и другие. Оказалось, что старение иммунитета — это не плавное снижение численности Т-клеток, а нелинейный процесс, складывающийся из множества различных факторов.
«До 4 лет количество основных подтипов T-клеток растет, —пояснила один из авторов работы, научный сотрудник Центра математического моделирования в разработке лекарств Виктория Кулеш. — Затем наступает спад их численности, но после 40 лет — новый подъем, несмотря на то что функция тимуса, главного поставщика иммунных клеток, уже снижается. Это связано с тем, что включаются механизмы адаптации выживаемости клеток. В интервале от 40 до 50 лет численность клеток опять снижается. Однако примерно к 64 годам мы наблюдаем новый пик, который связан с адаптацией интенсивности деления наивных клеток, то есть клеток, которые еще не встречались с антигеном».
Разработанная математическая модель также позволила ответить на вопрос, какие ключевые процессы определяют численность CD4+ T-клеток в разные периоды жизни человека. По словам Виктории Кулеш, в детстве главную роль играют параметры, связанные с тимусом и жизнедеятельностью наивных клеток. У взрослых на первый план выходит так называемая антигенная нагрузка, то есть количество перенесенных инфекционных заболеваний. У пожилых людей влияние этих факторов ослабевает, и они уже не оказывают значимого влияния на численность клеток.
Стресс-тест для проверки
Чтобы проверить, способна ли модель описывать не только здоровый гомеостаз, но и его нарушения, ученые провели стресс-тест — смоделировали ситуацию, при которой ребенку полностью удаляют тимус. Такое вмешательство иногда проводят при операциях на сердце у детей: тимус частично перекрывает доступ к сердцу, и хирургам приходится его удалять, чтобы безопасно добраться до нужной зоны. Стресс-тест показал, что в ответ на уменьшение притока новых Т-клеток из тимуса организм включает адаптационные механизмы, меняя скорость деления и выживаемость оставшихся клеток. По словам руководителя Центра математического моделирования Кирилла Пескова, вопрос, существуют ли такие адаптационные механизмы у людей, до сих пор оставался предметом научной дискуссии. Сейчас ответ на него получен.
Что дальше?
Сегодня с помощью новой математической модели ученые уже могут описывать и прогнозировать возрастную динамику T-клеток у здоровых людей. В дальнейшем команда планирует расширить модель для описания патологических состояний —например, инфекций, онкологических и аутоиммунных заболеваний, а также различных терапевтических вмешательств.
Помимо этого, при добавлении индивидуальных иммунологических измерений модель можно использовать для персонализированного профилирования иммунной функции у конкретного пациента, отметил Кирилл Песков. А в перспективе на ее основе будет создана виртуальная платформа работы иммунной системы. Она будет востребована при разработке новых лекарств для борьбы с инфекционными и аутоиммунными заболеваниями, а также для коррекции процессов старения.