В апреле отмечается Всемирный день борьбы с болезнью Паркинсона. Сегодня, по разным оценкам, с этим заболеванием живут более 8,5–11 миллионов человек по всему миру, и их число продолжает расти. За внешними симптомами — тремором и нарушением движений — скрываются сложные процессы на клеточном уровне: накапливаются поврежденные белки, нарушается работа митохондрий, запускаются воспалительные реакции.
Исследователи Сеченовского Университета изучают, как можно воздействовать на эти процессы через собственные механизмы защиты клетки. Один из них связан с белками теплового шока HSP70 — молекулами, которые помогают клетке справляться с повреждениями и могут замедлять разрушение нейронов.
О том, как это работает и какие перспективы у такого подхода, рассказал доцент кафедры анатомии и гистологии человека Сеченовского Университета Геннадий Пьявченко.
— В День борьбы с болезнью Паркинсона обычно говорят о симптомах и лечении. Но, если смотреть глубже, на молекулярном уровне, можно ли сказать, что сегодня мы уже до конца понимаем природу этого заболевания? Что именно «ломается» в клетке?
— Полного понимания природы нет — если бы оно было, то и возможность полностью вылечить болезнь, скорее всего, уже была бы найдена. Но у болезни Паркинсона много причин и на молекулярном, и на клеточном уровне. Имеет значение изначальное нейровоспаление, то есть опосредованное поражение нервной ткани за счет провоспалительных сигналов, дисфункция митохондрий, нарушение образования нейромедиаторов. По большому счету, речь идет о совокупности нарушений, которые со временем начинают усиливать друг друга.
— Часто в этом контексте говорят о накоплении неправильно свернутых белков. Сегодня это центральное объяснение болезни Паркинсона?
— Патологические белки, которые клетка не смогла уничтожить, усугубляют течение заболевания. Их отложение, в том числе в виде так называемых телец Леви, является характерным проявлением болезни Паркинсона. Тем не менее заявить о центральной роли патологических белков было бы чересчур смело. Пока нельзя однозначно сказать, что из этого первично: патологическое накопление белков, нейровоспаление или митохондриальнаядисфункция, по крайней мере, при спорадической форме болезни. Наследственные варианты возможны и с передаваемым из поколения в поколение накоплением конкретных мутантных белков. Поэтому корректнее говорить не о единственной причине, а о нескольких взаимосвязанных направлениях повреждения.
— В Ваших исследованиях ключевую роль играют белки теплового шока HSP70. С чем связан такой интерес к ним?
— Можно сказать, что это связано с их функцией «контроля качества» белков. Белки теплового шока со средней молекулярной массой 70 кДа — одни из ключевых молекулярных шаперонов, направляющих новые белки по пути правильного сворачивания, а патологические, будь то испорченные или изначально некачественные белки, — по пути разрушения. Фактически они поддерживают баланс процессов синтеза, сворачивания и деградации белков. В условиях нейродегенерации эта система, по-видимому, становится особенно важной.
В экспериментах на животных показано, что при повышенном уровне HSP70 нейроны могут дольше сохранять жизнеспособность, что делает эти белки одной из возможных точек приложения для будущих препаратов.
— Если говорить чуть точнее: как именно такие белки могут защитить нейроны?
— Они, судя по современным научным данным, выполняют сразу несколько функций. С одной стороны, они помогают белкам правильно сворачиваться, с другой — участвуют в распознавании и утилизации уже поврежденных молекул. Кроме того, они встроены в передачу внутриклеточных сигналов, связанных с выживанием клетки. Обсуждается также их роль в регуляции воспалительных процессов и клеточной гибели. При этом важно, что эффект зависит от контекста и локализации, поэтому простое увеличение их количества в клетке вряд ли будет универсальным решением.
— Ваша команда показала, что повышение уровня HSP70 может снижать повреждение нервной ткани. Что эти результаты уже позволяют утверждать уверенно, а что пока остается гипотезой?
— Наши результаты позволяют сказать, что при повышенной экспрессии в клетке этих белков выживаемость нейронов может быть выше, но причинно-следственная связь напрямую пока не установлена — возможно, она не прямая, а реализуется через совокупность различных процессов. Воспроизводимость довольно высока — разные команды получают в смежных направлениях близкие результаты касательно роли HSP70 в нейронах. То есть о защитном эффекте можно говорить достаточно уверенно, но его конкретный механизм еще требует уточнения.
— Получается, что у клетки изначально есть защитные механизмы. Почему же они не справляются при заболевании?
— Скорее всего, здесь играет роль сразу несколько факторов. Это может быть и сбой регуляции, и относительный недостаток таких белков, и ситуация, когда повреждения накапливаются быстрее, чем клетка успевает их устранять. А еще надо иметь в виду, что у любого положительного явления есть отрицательные стороны. Переизбыток HSP70 может привести к «бессмертию» клетки, а это плохо. Бессмертная клетка есть начало злокачественной опухоли. Кроме того, по мере развития заболевания объем повреждений может превышать возможности защитных систем клетки.
— В ваших работах вы рассматриваете не только двигательные зоны, но и другие структуры мозга, например лимбическую систему. Зачем это нужно?
— Двигательные нарушения действительно находятся в центре внимания, но сводить болезнь Паркинсона только к ним было бы упрощением. Та же substantia nigra — область среднего мозга, в которой вырабатывается дофамин и которая играет ключевую роль в регуляции движений, — поражается при этом заболевании в первую очередь, но изменения затрагивают и другие структуры мозга.
Кроме того, изучаются когнитивные и эмоциональные проявления, а также их морфологическая основа. В частности, изменения выявляются и в лимбической системе, которая отвечает за эмоции и поведение. Это важно, потому что нейродегенерация затрагивает не только двигательную сферу: у пациентов нередко возникают когнитивные и эмоциональные нарушения.
— В своих исследованиях вы анализируете изменения в глии и воспалительные процессы в нервной ткани. Насколько нейровоспаление важно для понимания болезни Паркинсона?
— Изменения в глии и нейровоспаление — ключевые маркеры почти любого патологического процесса в нервной ткани, а также реактивных изменений без явной патологии, поэтому их нельзя рассматривать просто как фон. В одних случаях нейровоспаление может усиливать повреждение нейронов и становиться частью патологического процесса, в других — быть реакцией на уже начавшуюся дегенерацию. Именно поэтому вопрос о его роли — первичной или вторичной — пока остается открытым.
— Если вернуться к HSP70: меняет ли их изучение взгляд на возможные подходы к терапии?
— Да, при этом тут нужно понимать, что при каждой патологии более применимо из всех возможных эффектов HSP70. Дело в том, что эти белки выполняют сразу несколько функций, поэтому подход «просто повысить их уровень» вряд ли будет универсальным решением. Скорее, задача состоит в том, чтобы избирательно использовать их разные эффекты в зависимости от контекста заболевания.
— Что сегодня мешает использовать уже известные данные для разработки реальных препаратов от болезни Паркинсона?
— Речь все-таки идет не о принципиальной невозможности, а о длительности и сложности этого пути. Медицина движется к использованию этих данных, просто это требует времени. И важно отметить, что даже для не самых «сложных» препаратов с более-менее известным механизмом действия доклинические и клинические исследования занимают не менее 10–12 лет. А здесь у нас абсолютно новое направление — молекулярные шапероны. Первый вопрос, который возникает, — способ доставки в нужные структуры в неизмененном виде. Кроме того, мы пока не до конца понимаем все механизмы их действия, и это требует дальнейших исследований.
— Каковы ваши дальнейшие планы в исследованиях белков теплового шока? Есть ли уже новые результаты, в том числе применимые к болезни Паркинсона?
— Да, мы получили много новых данных за последний год (https://www.mdpi.com/2076-3417/14/24/11614, https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1612-202X/ada7d8, https://www.sechenovmedj.com/jour/article/view/1254/0), в частности прямо сейчас готовим пул публикаций по болезни Альцгеймера. Данные обнадеживают: накопление бета-амилоида, видимо, может замедляться у животных с избытком HSP70 в клетках. Это означает, что этот подход действительно может оказаться рабочим. Хотя речь идет о другой модели нейродегенерации, сходство механизмов позволяет предполагать, что такие подходы могут быть применимы шире.