Это крайне редкая синдромальная форма альбинизма, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Согласно базе данных Orphanet большинство типов синдрома встречаются реже чем у одного человека на миллион.
Основными клиническими проявлениями синдрома являются симптомы альбинизма, такие как гипопигментация кожи, волос и радужной оболочки глаз, также встречается поражение других систем и органов, как, например, геморрагический синдром. У части пациентов в третьем или четвертом десятилетии жизни может развиться интерстициальный фиброз легких.
В Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова на сегодняшний день клинически и молекулярно-генетически охарактеризован 31 пациент с разными типами синдрома Германски – Пудлака. Наиболее часто в российской выборке встречается первый тип синдрома – он выявлен у 12 пациентов (38,7%). Четвертый тип отмечен у 10 человек, шестой тип – у шестерых человек, третий тип у одного пациента, у двоих пациентов выявлен девятый тип.
Сотрудники лаборатории генетической эпидемиологии Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова под руководством заместителя директора по научно-клинической работе, заведующей лабораторией, профессора, член-корреспондента РАН, заслуженного деятеля науки РФ Рены Абульфазовны Зинченко установили, что в российской выборке пациентов чаще всего встречается первый тип синдрома Германски—Пудлака, который ассоциирован с биаллельными вариантами в гене HPS1. Наиболее распространенный вариант в российской выборке — ранее описанный как патогенный вариант в гене HPS1 с потерей функции белка: NM_000195.5:c.1189delC, p.(Gln397SerfsTer2).
«Нам впервые удалось установить, что среди российских больных с синдромальными формами альбинизма наиболее распространен первый тип синдрома Германски-Пудлака по причине высокой частоты варианта в гене HPS1: NM_000195.5:c.1189delC, p.(Gln397SerfsTer2). Это соответствует популяционным данным, согласно которым данный вариант статистически значимо чаще встречается среди здоровых россиян по сравнению с европейцами из базы GnomAD, что и служит причиной его частого выявления у пациентов в России», - отметила научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Софья Ионова.
Глазные проявления синдрома Германски-Пудлака
Патогенные варианты нарушают формирование и транспортировку меланина в клетках. Меланин необходим для нормального развития радужной оболочки и сетчатки, особенно ее центральной зоны, макулы. Его недостаток ведет к аномалиям развития, которые вызывают пожизненные нарушения зрения.
Синдром сопровождается гипопигментацией радужной оболочки. Она может быть голубого, светло-карего цвета, но ключевой признак нарушения – это трансиллюминация, то есть свечение сквозь радужку из-за нехватки пигмента. У некоторых пациентов пигментация частично сохранена, и это отличает синдром Германски-Пудлака от некоторых других форм альбинизма.
Также может отмечаться гипопигментация глазного дна. Сетчатка выглядит бледной, «альбинотической», а сосудистая оболочка становится хорошо видна, создавая характерный рисунок.
Нехватка пигмента в радужной и сосудистой оболочках приводит к избыточному рассеиванию света внутри глаза и повышенной светочувствительности.
Функциональные нарушения зрения, в частности, снижение остроты, становятся прямым следствием структурных аномалий. Острота зрения может варьироваться от десятых до сотых долей, что в ряде случаев позволяет говорить о слабовидении. Причиной становятся, в первую очередь, гипоплазия макулы, недоразвитие центральной зоны сетчатки, отвечающей за четкость зрения. Исследования показывают, что у всех пациентов с синдромом Германски-Пудлака встречается макулярная гипоплазия не ниже 2 степени.
Еще один признак глазных нарушений – нистагм, непроизвольные ритмичные движения глаз, чаще горизонтальные, которые появляются в раннем детстве. У пациентов также часто встречается косоглазие (страбизм), которое может быть как сходящимся (эзотропия), так и расходящимся (экзотропия). Кроме того, могут наблюдаться нарушения цветового зрения и контрастной чувствительности.
При синдроме Германски-Пудлака распространены аномалии рефракции, такие как гиперметропия (дальнозоркость) и астигматизм, часто гиперметропический. Эти проявления требуют коррекции.
По данным ученых Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова у 19% пациентов развивается катаракта. В некоторых случаях она дебютирует еще в детском возрасте.
У 86% пациентов диск зрительного нерва имеет необычную серо-розовую окраску. Это важный диагностический нюанс, поскольку такие изменения могут ошибочно приниматься за атрофию зрительного нерва. Также отмечается аномальное перекрещивание волокон зрительного нерва в хиазме. Кроме того, иногда встречается задний эмбриотоксон – помутнение на роговице.
Исследование тканей глаза пациентов с синдромом Германски-Пудлака первого типа показало, что клетки, производящие пигмент, меланоциты, сосудистой и радужной оболочек содержат, в основном, незрелые меланосомы. Отмечено утолщение базальных мембран и уменьшение количества органелл в клетках пигментного эпителия радужки, а также гиалинизация цилиарного тела. Подтверждено отсутствие фовеолярного углубления, что является морфологической основой гипоплазии макулы.
Особенности офтальмологической диагностики и наблюдения
Офтальмолог может заподозрить синдром Германски-Пудлака при наличии характерных признаков альбинизма (нистагм, трансиллюминация радужки, гипопигментированное глазное дно, явления гипоплазии макулярной области сетчатки) в сочетании с геморрагическим синдромом в анамнезе. Окончательный диагноз ставится после выявления молекулярно-генетической причины.
Заведующий отделением и кафедрой офтальмогенетики МГНЦ, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ, д.м.н., доцент Виталий Кадышев отметил, что пациенты с синдром Германски-Пудлака должны регулярно проходить клинико-инструментальные обследования у офтальмолога. Ежегодные осмотры позволяют контролировать состояние зрительной системы и ее функции, своевременно выявлять разные проявления синдрома, в том числе, катаракту, проводить симптоматическую консервативную и хирургическую терапию по показаниям.
При синдроме Германски-Пудлака нарушена функция тромбоцитов, поэтому критически важно предупреждать хирургические риски. Всем пациентам с установленным диагнозом противопоказаны препараты, влияющие на свертываемость крови, например, аспирин. Перед любым хирургическим вмешательством, включая операции на глазах по поводу косоглазия или катаракты, необходима особая подготовка для предотвращения кровотечений.
«Нарушения рефракции могут корректироваться очками или контактными линзами. При наличии выраженных снижениях зрительных функций стоит использовать специальные лупы, видеосистемы и другие вспомогательные средства для улучшения качества жизни. Пациенты должны обязательно носить солнцезащитные очки для уменьшения воздействия ультрафиолета на орган зрения», - подчеркнул заведующий отделением и кафедрой офтальмогенетики МГНЦ, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, д.м.н., доцент Виталий Кадышев.