Ученые описали двух пациентов с ранее неизвестной формой прогероидного синдрома с нейропатией, а также определили молекулярную причину и механизм развития этого заболевания.
Прогероидные синдромы — это редкие генетические заболевания, при которых старение на клеточном уровне протекает значительно быстрее нормы. При этом когнитивные функции у пациентов, как правило, остаются сохранными. Поэтому, когда медики столкнулись с семьей, в которой у двоих детей в подростковом возрасте наблюдались признаки преждевременного старения, а также неврологические и интеллектуальные нарушения, стало ясно, что это неизвестное ранее заболевание. Клиническая картина включала прогрессирующие изменения кожи, преждевременное поседение, нарушения походки и координации движений, нарастающий когнитивный дефицит, истончение мозолистого тела и гипоплазию мозжечка.
Клетки пациентов (фибробласты и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки) демонстрировали все признаки преждевременного старения: замедление пролиферации, увеличение количества двуцепочечных разрывов ДНК и другие. У мутантных клеток также была нарушена регуляция клеточного цикла и наблюдались дефекты веретена деления.
Экзомное секвенирование выявило гомозиготную миссенс-мутацию p.F253C в гене IVNS1ABP, которая отсутствовала у здоровых членов семьи и в популяционных базах данных.
Исследований гена IVNS1ABP и его продукта проведено сравнительно мало, и ранее никто не связывал их с биологией старения и функционированием нервной системы. Эксперименты in vitro с очищенными белками показали, что мутантный IVNS1ABP значительно хуже связывается с актиновыми филаментами и слабо стимулирует полимеризацию актина. Такой дефект полимеризации актина нарушает цитокинез, вызывая накопление повреждений ДНК и ускоряя клеточное старение. В отличие от классической прогерии, при которой страдает преимущественно соединительная ткань, нарушение полимеризации актина при данном синдроме затрагивает клетки всех типов, включая нервную систему. Так, в церебральных органоидах, созданных из фибробластов пациентов, нейральные предшественники слишком рано превращаются в зрелые нейроны. Это истощает пул стволовых клеток и приводит к уменьшению общего числа нейронов и аксонов.
Обработка мутантных клеточных линий низкими дозами ясплакинолида, стабилизирующего актиновые филаменты, снижала количество клеток с признаками старения. Сейчас ученые работают над созданием животной модели прогероидного синдрома с нейропатией, чтобы продолжить изучение открытого ими заболевания и разработку потенциальных методов лечения.
Источник: Yuan F. et al. IVNS1ABP mutation drives cellular senescence in newly identified progeroid neuropathy. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-70756-x