Американские ученые выяснили, что патологический вариант гена RNU2-2, который кодирует одну из малых ядерных РНК сплайсосомы, передается не только по доминантному, но и по рецессивному типу. Это выяснили на крупных выборках трех стран, в которых дети со схожей синдромальной патологией страдали от нарушений развития нервной системы. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Genetics.
Большая сплайсосома состоит примерно из 100 белков и пяти классов малых ядерных РНК, каждая из которых кодируется набором паралогичных генов. Недавние исследования показали, что патологические варианты паралогичных генов RNU4-2 и RNU2-2, которые кодируют малые ядерные РНК сплайсосом, приводят к тяжелым нарушениям развития нервной системы. Эти наследственные синдромы сопровождаются снижением объема мозга, эпилепсией, интеллектуальной недостаточностью, расстройствами аутистического спектра. Описанные в исследованиях наследственные синдромы имели доминантный тип наследования.
Однако исследовательская группа под руководством Эрнеста Турро (Ernest Turro) из Медицинского центра Маунт-Синай выяснила, что синдром RNU2-2 может наследоваться по рецессивному типу. Ученые проанализировали данные проекта «100000 геномов» и Службы геномной медицины, в которых содержится информация от семей с редкими заболеваниями в Великобритании. В первичное исследование включили 14805 пациентов с нарушениями развития нервной системы и 52861 участника без таких патологий. Байесовский анализ показал слабые доказательства рецессивного типа наследования для синдрома RNU4-2, но очень убедительные доказательства рецессивного наследования для синдрома RNU2-2.
Из 18 пробандов первого уровня семь были сложными гетерозиготами, а 11 — гомозиготами, причем последние были потомками от кровных родственников. В 10 из 11 родословных, по которым были известны генотипы обоих родителей, варианты были унаследованы, а в одной родословной один вариант возник de novo. Совместное наследование у пяти биаллельных больных братьев и сестер из трех семей стало дополнительным доказательством причинно-следственной связи между патологическими вариантами и заболеванием. Аналогичные наблюдения были сделаны и в выборке из 5323 участников из Сети недиагностированных заболеваний в США, в которой числилось 220 необъяснимых случаев нарушений развития нервной системы.
Среди наблюдаемых симптомов ученые выделили снижение мышечного тонуса, общую задержку развития и изолированное нарушение развития речи. Фенотип варьировался от легкой умственной отсталости с расстройствами аутистического спектра до тяжелой прогрессирующей эпилептической энцефалопатии. Двигательные нарушения варьировались от нормальной походки до полной неспособности ходить. Как правило, речь пациентов ограничивалась несколькими словами или отсутствовала вовсе. Часто встречалась эпилепсия, которая нередко начиналась в младенчестве или раннем детстве. Магнитно-резонансная томография головного мозга в раннем возрасте часто не выявляла отклонений, но позже могла показать атрофию головного мозга и мозжечка или изменения в белом веществе.
Кроме того, выяснилось, что среди всех нарушений развития нервной системы, наследуемых по рецессивному типу, синдром RNU2-2 с большим отрывом занял первое место по распространенности. Доля случаев рецессивного типа синдрома в рамках проекта «100000 геномов» составила от 36 процентов (случаи первого уровня) до 60 процентов (случаи первого и второго уровней) от общего числа случаев синдромов, связанных с вариантами генов малых ядерных РНК сплайсосом.
Две независимые группы из Великобритании и Франции провели аналогичные исследования (раз и два) и пришли к схожим выводам о существовании рецессивного типа наследования для синдрома RNU2-2. По мнению ученых, эти результаты позволят десяткам тысяч семей, столкнувшихся с этим ранее неизвестным генетическим заболеванием, получить полноценный диагноз. Кроме того, знание о рецессивном типе наследования позволит врачам давать более полноценные рекомендации о планировании семьи, особенно в регионах, где распространены близкородственные браки. Хотя специфического лечения синдрома RNU2-2 пока не существует, потенциально может использоваться стратегия генной замены.
Ранее мы рассказывали о другом наследственном синдроме, сопровождающемся задержкой нервно-психического развития. У детей со схожими чертами лица обнаружили мутации в гене ATG4D, который ответственен за экспрессию фермента, участвующего в процессах аутофагии в нейронах.