Агонисты рецепторов ГПП-1. Что это такое и какими препаратами представлены?

Обсудим в нескольких статьях.

Начать предлагаем с фрагмента из Фармакологии : учебник / А. И. Венгеровский. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. — 848 с. : ил.

Создание миметиков инкретинов основано на наблюдениях зоологов за жизнью североамериканской ящерицы ядозуба (Heloderma). В голодные годы ядозуб может обходиться без пищи до 5 мес. Зато, когда пищи достаточно, взрослый ядозуб поглощает очень много еды, до 1/3 собственной массы. Несмотря на такое обильное питание, концентрация глюкозы в плазме ядозуба значительно не изменяется. Оказалось, что его модифицированная слюнная железа секретирует эксендин-4. Этот полипептид участвует в переваривании, всасывании и депонировании питательных веществ, стимулирует регенерацию кишечника, атрофированного при длительных перерывах в питании. Известно также, что при приеме глюкозы внутрь концентрация инсулина в плазме выше, чем при вливании глюкозы в вену. Сигнал о необходимости секреции инсулина передается от кишечника на поджелудочную железу.

При контакте с глюкозой и триглицеридами пищи в кишечнике синтезируются эндогенные стимуляторы продукции инсулина - инкретины (глю-кагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид). Наболее активный инкретин - глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) -образуется в L-клетках слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки.

Он имеет общий с глюкагоном полипептидный предшественник препроглюкагон, но в процессе посттрансляционного протеолиза в L-клетках кишечника и а-клетках поджелудочной железы образуются вещества с противоположным влиянием на обмен глюкозы. Глюкагоноподобный пептид-1 состоит из 30-31 аминокислот. Глюкозозависимый инсулинотропный пептид секретируется К-клетками кишечника.

Метаботропный рецептор ГПП-1 локализован на мембране В-клеток. В присутствии глюкозы он активирует аденилатциклазу. В клетках увеличиваются синтез цАМФ и фосфорилирование протеинкиназ. Тормозится АТФ-зависимый выходящий калиевый ток, мембрана деполяризуется, по по-тенциалзависимым каналам входят ионы кальция. Они вызывают выделение инсулина из секреторных гранул. Инкретины обеспечивают 70% постпрандиальной секреции инсулина. При сахарном диабете 2-го типа, метаболическом синдроме и ожирении секреция инкретинов подавлена.

Глюкагоноподобный пептид-1 также повышает новообразование и уменьшает апоптоз в-клеток, активирует транскрипцию гена инсулина; независимо от инсулина увеличивает синтез транспортеров глюкозы в инсулинзависимых тканях, тормозит поступление глюкозы из печени в кровь.

Глюкагоноподобный пептид-1 неудобен для медицинского применения, так как подвергается протеолизу дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и ней-тральной эндопептидазой и повышает секрецию инсулина всего на 1-2 мин.

Методом генной инженерии созданы устойчивые к протеолизу рекомбинантные пептидные аналоги ГПП-1. В структуре аналога эксендина-4 эксенатида 53% аминокислот идентичны аминокислотам ГПП-1, в структуре лираглутида и ликсисенатида идентичны 97% аминокислот.

Миметики инкретинов увеличивают секрецию инсулина только в присутствии глюкозы в высокой концентрации, тормозят избыточную секрецию глюкагона, хотя его выделение в ответ на гипогликемию сохраняется. Уменьшают гиперлипидемию и АД, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, тормозят реабсорбцию ионов натрия в проксимальных извитых канальцах (нарушают антипорт Na*/H*). Оказывают нейропротективное, кардиопротективное, нефропротективное и противовоспалительное действие.

Продолжение следует...