Антитела к антиглутаминовой кислоте декарбоксилазы (анти-GAD) связаны как с сахарным диабетом 1го типа, так и с синдромом редкого неврологического расстройства - синдрома «ригидного человека» (SPS). SPS — это необычное аутоиммунное заболевание, характеризующееся болезненными эпизодическими спазмами и прогрессирующей ригидностью мышц.
SPS — это редкое прогрессирующее и часто недодиагностируемое иммуноопосредованное расстройство центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующей ригидностью и вызывающее болезненные спазмы преимущественно осевых и проксимальных мышц конечностей. Состояние имеет внезапное начало с постепенным ухудшением с течением времени и, если его не лечить, может привести к постоянной инвалидности и смертности. Заболевание требует междисциплинарного подхода к управлению этим заболеванием.
Впервые он был описан в 1956 году Фредериком Муршем и Генри Уолтманом на основе картины 14 пациентов с прогрессирующей колеблющейся ригидностью мышц позвоночника, живота и бедер. Это состояние ранее называлось синдромом жесткого человека и также известно как синдром Мурша-Вольтмана.
Текущая клиническая классификация SPS включает в себя:
⁃ Классический SPS
⁃ Частичные варианты SPS
⁃ Прогрессирующий энцефаломиелит с жесткостью и миоклоном (PERM)
Классическая SPS является наиболее распространенной клинической формой, присутствующей у 70-80% пациентов с SPS. Она связана с антителами антиглутаминовой кислоты декарбоксилазы (анти-GAD). Состояние имеет внезапное начало с постепенным ухудшением с течением времени и часто приводит к постоянной инвалидности и, в некоторых случаях, смертности. SPS может сосуществовать с другими аутоиммунными расстройствами, включая сахарный диабет 1типа, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, пагубную анемию, целиакию, витилиго.
PERM, впервые описанный в 1956 году, известен как синдром SPS-plus. Пациенты имеют ригидность осевой и конечной мышц, диффузный миоклон в дополнение к заметной вегетативной нестабильности.
Появляется все больше доказательств иммуноопосредованной этиологии этого расстройства. Выявление связанных с ними антител и распространенных сопутствующих заболеваний с другими аутоиммунными заболеваниями и злокачественных новообразованиями имеет важное значение для лучшего понимания механизмов заболевания и подходов к лечению.
Этиология
SPS — это аутоиммунное состояние, связанное с высокими титрами аутоантител к различным компонентам ингибирующих синапсов, что приводит к нарушению их функционирования при низком уровне гамма-аминомасляной кислоты (GABA) на пресинаптических или постсинаптических нейронных соединениях.
Паранеопластическая форма составляет от 5% до 10% всех случаев и характеризуется наличием антител к амфифизину и реже к гефирину. Наиболее распространенные злокачественные новообразования, связанные с паранеопластическим вариантом, включают аденокарциному молочной железы с последующей аденокарциномой толстой кишки, мелкоклеточную карциному легких, злокачественные новообразования тимуса и щитовидной железы и лимфому Ходжкина
Генетическая предрасположенность определяется наличием аллелей DQB1 и DRB1 MHC-II, которые повышают риск идиопатических и паранеопластических вариантов SPS.
Эпидемиология
По оценкам, распространенность классического SPS среди населения в целом составляет от 1 до 2 случаев на миллион, при этом женщины страдают в два раза чаще, чем мужчины, независимо от расы.У большинства пациентов развиваются симптомы в возрасте от 20 до 60 лет, чаще всего в возрасте от тридцати до сорока лет. PERM обычно встречается у пожилых людей в возрасте от пятидесяти до шестидесятых годов. Только 5% случаев SPS были зарегистрированы у детей.
Патофизиология
Патогенез SPS объясняется В-клеточным аутоиммунным воспалением, которое поражает различные компоненты ингибирующих ГАМКергических нейронов и их синапсы. Производство аутоантител против антигенов, участвующих в синтезе и высвобождению ГАМК в центральной нервной системе, приводит к дисфункции основных ингибирующих путей, приводящих к нарушению расслабления мышц из-за гипервозбуждаемости моторной коры.
John Tyler Rathbun и соавт. В 2019г. представили клинический случай 23-летней девушки с выявленным SPS, которая была госпитализирована для лечения симптомов, связанных с ним. У пациента быстро развился сахарный диабет 1 типа с неожиданно большими потребностями в инсулине.
У девушки в анамнезе аутоиммунный атрофический гастрит и тяжелая анемии, депрессия, тревога и SPS. Начало ее болезни было в возрасте 18, 5 лет. Симптомы появились в виде ригидность мышц нижних конечностей и медленно прогрессировали до ригидности всего тела.
Эпизоды, похожие на припадок, состояли из скованности, ритмической активности и тремора глаз. ЭЭГ не соответствовала эпилептическим признакам. Некоторые эпизоды привели к десатурации кислорода, требующим интубации. Титры против GAD до попытки афереза составляли 2141 нмоль/л. Шесть методов лечения афереза были выполнены без значительной динамики. Преднизон был введен с целью снижения титра антител. Введение диазепама в сочетании с двухнедельными инфузиями IVIG в конечном итоге привело к значительному клиническому улучшению.
4-месячный больничный курс пациентки был осложнен приобретенной в больнице пневмонией, легочной эмболией и длительной зависимостью от аппарата ИВЛ, что привело к трахеостомии. Тревога вокруг трахеостомии, ограничивая испытания, часто вызывая спазмы, которые вызывали дополнительные события десатурирования кислорода.
Также отмечалась с трудноконтролируемая гипергликемия. Семейный анамнез был отягощен: у дедушки диабет 2 типа и у матери диабет 1 типа. Во время госпитализации у нее были относительно высокие потребности в инсулине, достигая пика в 140 МЕ в день, первоначально объясняясь введением стероидов и. HbA1c увеличился до 6,2%, а затем до 6,6% первоначально 5,9%). Уровень С-пептида составлял 1,3 нг/мл (нормальный 0,9-6,9 нг/мл). По мере того, как SPS пациента становился более клинически контролируемым, требования к инсулину были слегка снижены. Стероиды были прекращены более чем на 7 недель во время выписки, и все еще требовалось более 60 МЕ инсулина в день. При 1-месячном и 4-месячном амбулаторном наблюдении пациенту по-прежнему требовалось 60 МЕ инсулина в день.
SPS часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, при этом до 80% пациентов имеют по крайней мере одну эндокринопатию. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и инсулинозависимый сахарный диабет имеют коморбидные частоты 10% и 35-60% соответственно
SPS остается клиническим диагнозом, в первую очередь характеризующимся одновременной контрактурой мышц агонистов и антагонистов, что приводит к ригидности.
анти-GAD не уникален для SPS и также связан с атаксией мозжечка, миоклонусом, болезнью Баттена, эпилепсией височной доли, тимомами, карциномами легких и молочной железы, аутоиммунными полиэндокринными синдромами и СД1 типа.
SPS и СД1 имеют общие патофизиологические характеристики. анти-GAD присутствует у 80% пациентов с СД1 на момент постановки диагноза,хотя титры, как правило, на порядок меньше, чем присутствуют в SPS. Было показано, что анти-GAD в SPS ингибируют ферментативную активность GAD. Большинство анализов не дифференцируют анти-GAD у пациентов с СД1 и SPS.
В то время как большинство с СД1 не продолжают имеют в анамнезе SPS, большинство людей с анти-GAD-положительным SPS исеют в анамнезе СД1. В 54–65% этих случаев диагностика СД1 предшествует SPS в среднем на 5 лет. Остальная часть СД1 развивается после начала SPS, в среднем через 3,5-4 года.
У пациентки был диагностирован SPS в 19 лет, на десятилетия раньше среднего возраста диагноза (52 года).9
При рассмотрении независимо от SPS сахарный диабет 1 типа имеет бимодальный средний возраст диагностики, с пиками в 5-7 лет и в период полового созревания. У данной пациентки был диагностирован СД1 через 4 года после первоначального диагноза.
У пациентки были анти-GAD титры, которые были в пять раз выше при госпитализации, чем при диагностике SPS. Исторически сложилось так, что титры анти-GAD не коррелируют с тяжестью или продолжительностью болезни SPS; однако недавние исследования показали, что пациенты SPS с отрицательной динамикой при наблюдании имеют более высокие титры против GAD.