Внутри клетки есть собственная система защиты от «перезакисления» лизосом — мембранных органелл, отвечающих за расщепление и утилизацию молекулярных отходов. К такому выводу пришли исследователи из Бонн-Рейн-Зигского университета прикладных наук (Bonn-Rhein-Sieg University of Applied Sciences), Мюнхенского университета Людвига — Максимилиана (Ludwig-Maximilians-Universität München, LMU), Технического университета Дармштадта (Technical University of Darmstadt) и компании Nanion Technologies. Авторы показали, что лизосомный ионный канал TMEM175 участвует в поддержании кислотно-щелочного баланса внутри лизосом, а нарушения его работы ранее связывали с болезнью Паркинсона. Работа опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Методы исследования
Авторы статьи — Тобиас Шульце (Tobias Schulze), Тимон Шправе (Timon Sprave), Каролин Гребе (Carolin Groebe) и соавторы; среди руководителей работы указаны Кристиан Гримм (Christian Grimm) и Оливер Раух (Oliver Rauh). В исследовании использовали электрофизиологические методы, прежде всего patch-clamp-анализ, а также молекулярно-динамическое моделирование, чтобы понять, как TMEM175 меняет проводимость при сдвигах pH на стороне, соответствующей просвету лизосомы.
Лизосомы должны оставаться кислыми, поскольку именно в такой среде работают их гидролитические ферменты. Протоны внутрь лизосомы закачивает V-ATPase, но для тонкой настройки pH этого недостаточно: нужны дополнительные мембранные белки, которые не дают системе уйти в чрезмерное закисление. В этой работе TMEM175 рассматривали как один из ключевых регуляторов такого баланса.
Результаты исследования
Авторы показали, что TMEM175 не сводится к простому калиевому каналу, как предполагалось раньше. Согласно данным статьи, он проводит не только ионы калия, но и протоны, а падение pH с 7,4 до 4,7 на «люминальной» стороне канала вызывало устойчивое усиление токов через TMEM175. При этом наблюдался транзиторный сдвиг потенциала реверсии в сторону значений, ожидаемых для протонного переноса, что, по мнению авторов, поддерживает модель протонного потока через канал и быстрого ослабления pH-градиента в лизосоме.
Дополнительное моделирование указало на важную роль аминокислотного остатка H57, расположенного на люминальной стороне открытого канала. Когда исследователи анализировали вариант TMEM175 с заменой H57Y, они увидели уменьшение проводимости и для протонов, и для калия, а также снижение селективности H+/K+. Это позволило авторам связать структурные особенности белка с его функцией в регуляции внутрилизосомного pH.
Почему это важно
Для нейробиологии эта работа важна по вполне понятной причине: дефекты лизосомной утилизации давно рассматриваются как один из механизмов нейродегенерации, а нарушения активности TMEM175 уже связывали с болезнью Паркинсона. Если канал действительно помогает сбрасывать избыток протонов и тем самым удерживать рабочую кислотность лизосомы, то его дисфункция может мешать нормальному расщеплению белков и способствовать накоплению токсических субстратов в клетке.
Авторы пресс-релиза LMU и H-BRS прямо называют TMEM175 перспективной мишенью для разработки новых лекарственных подходов при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона. Говорить о готовой терапии, конечно, рано, но как молекулярная точка приложения для будущих препаратов этот канал теперь выглядит существенно убедительнее, чем раньше.
Заключение
Новая работа не просто добавляет ещё одну деталь к биологии лизосом. Она помогает прояснить давний спор о том, как именно работает TMEM175, и показывает, что этот канал участвует в регуляции кислотности лизосом через перенос как калия, так и протонов. Для фундаментальной клеточной физиологии это серьёзный шаг вперёд, а для исследований болезни Паркинсона — ещё одна обоснованная гипотеза о том, как нарушения внутриклеточной «системы утилизации» могут вести к повреждению нейронов.
Авторы другого исследования показали, что α-синуклеин может формировать поры в мембранах нейронов, что тоже указывает на важность мембранных и лизосомных нарушений в патогенезе болезни Паркинсона.
Литература
Schulze T., Sprave T., Groebe C. et al. Proton-selective conductance and gating of the lysosomal cation channel TMEM175 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2026. Vol. 123, no. 3. Art. e2503909123. DOI: 10.1073/pnas.2503909123.