Кожная сигнализация, связывающая локальное повреждение с системными иммунными реакциями

Кожа, наш самый большой орган, выступает в качестве защитного барьера против патогенов, пытающихся проникнуть в наш организм, и при этом осуществляет постоянный мониторинг потенциальных угроз.

В самом внешнем слое кожи, эпидермисе, находятся кератиноциты — клетки, которые обнаруживают опасность и активно координируют иммунный ответ организма. До сих пор оставалось загадкой, как эти клетки выполняют эту задачу локально, а затем передают сигнал всей иммунной системе, но теперь группа ученых из Китая раскрыла этот сигнальный механизм. В своем исследовании, опубликованном в журнале Nature, они сообщают, что специфическое вещество, называемое фарнезилпирофосфатом (FPP), естественным образом вырабатываемое в клетках кожи, действует как мощный сигнал опасности, который дает организму команду усилить иммунные реакции.

При столкновении с угрозами, такими как кожная инфекция или воздействие ультрафиолета, FPP локально накапливается в кератиноцитах, что означает, что его действие в основном ограничивается конкретным местом инфекции или воздействия. Затем FPP связывается с TRPV3, химическим сенсором, присутствующим в клетках кожи, запуская цепочку биохимических сигналов, которая передается в близлежащие лимфатические узлы, давая иммунной системе команду вырабатывать антитела для борьбы с угрозой. Когда кожа инфицирована, подвергается воздействию вредного излучения или получает укол, ее клетки выделяют молекулярные паттерны, связанные с повреждением, и молекулярные паттерны, связанные с патогенами. Когда клетки кожи улавливают эти химические сигналы, они выделяют воспалительные молекулы, называемые аларминами, которые активируют местные иммунные клетки.

Ранее было показано, что промежуточные продукты пути мевалоната (MVA) — ключевого метаболического процесса — накапливаются при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и других воспалительных заболеваниях. Основываясь на этом, исследователи хотели проверить, может ли FPP, один из таких промежуточных продуктов пути MVA, аналогичным образом накапливаться в кожных поражениях и функционировать как алармин. Для этого исследования были использованы мышиные модели кожных инфекций и других раздражителей, а затем отслеживались кожные реакции.

Ученые обнаружили, что FPP быстро накапливается в кератиноцитах, когда стрессовые факторы запускают реакцию белков, активирующую транскрипционные факторы SREBF, ответственные за регуляцию липидного обмена, что, в свою очередь, приводит к усилению реакций герминативных центров в близлежащих лимфатических узлах, где производятся антитела. Накопленный FPP связывается с TRPV3, что приводит к притоку ионов кальция в клетки. Этот кальциевый сигнал усиливает выработку антител IgG, стимулируя кератиноциты к выделению интерлейкина IL-6 и CCL20. IL-6 способствует развитию Т-клеток-хелперов фолликулов, которые необходимы для стимулирования выработки высококачественных антител в лимфатических узлах, в то время как CCL20 привлекает дендритные иммунные клетки, которые передают информацию об угрозах другим частям иммунной системы.

Исследователи также обнаружили, что сигнальный путь FPP–TRPV3 гиперактивен в кожных поражениях пациентов с системной красной волчанкой. Эта повышенная активность вызывает ложные тревоги, приводящие к избыточной продукции вредных аутоантител и ухудшению симптомов заболевания. Ученые надеются, что подробное представление о сигнальной оси FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–герминальный центр, полученное в ходе этого исследования, поможет найти новые методы лечения волчанки. Для полного подтверждения этого механизма необходимы дальнейшие исследования на клетках человека, а также клинические исследования для оценки его потенциала в целевых методах лечения и разработке адъювантов для вакцин.