Болезнь Альцгеймера ассоциируется сегодня как правило с деменцией – ухудшением памяти. Однако известно, что пожилые люди, страдающие этим недугом, нередко проявляют немотивированную агрессию. Об этом говорят «испортился характер», ищут психологические причины, иногда назначают антипсихотические средства, которые мало полагают.
Но учёные обнаружили конкретный биохимический механизм, из-за которого больные проявляют агрессию и предложили возможное средство противодействия – урсоловую кислоту. Авторы подчёркивают, что эти выводы сделаны на основе экспериментов на трансгенных мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера, а не на пациентах.
Сейчас активно изучаются природные соединения, которые способны одновременно воздействовать на несколько звеньев болезни Альцгеймера — воспаление, окислительный стресс и образование бета-амилоида.
Директор научно-образовательного Российско-китайского центра системной патологии ЮУрГУ Алексей Сарапульцев совместно с коллективом китайских нейробиологов из города Ухань опубликовал по данной проблеме статью в Журнале перспективных исследований (Journal of Advanced Research), входящем в первый квартиль научных изданий Scopus.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41485573/
Для экспериментов использовались трансгенные мыши линии 5xFAD, которым не нужно ждать старости: с рождения в их мозге накапливается избыточный белок бета-амилоид, который служит причиной болезни Альцгеймера. Эксперименты проводились в соответствии с кодексом этики по обращению с животными, разработанным в Хуачжунском университете науки и технологий.
Разумеется, даже такие мыши не проявляли агрессию непрерывно. Испытуемую особь держали две недели в одиночестве, с неограниченным доступом к еде и питью, а потом выпускали в незнакомую комнату, давая на адаптацию 1 час. Затем на 10 минут запускали мышь-нарушителя, постороннего самца. Если здоровые мыши из контрольной группы чаще обнюхивали или избегали друг друга, трансгены реагировали на чужака агрессивно: писком, укусами, преследованием и другими атакующими движениями.
Учёные нашли зону мозга, отвечающую за агрессию при болезни Альцгеймера. Избыточный бета-амилоид накапливался в дорсальной зоне в области гиппокампа. Аномальная активность нейронов проецировалась на дорсальную латеральную перегородку. Получалось что-то вроде «короткого замыкания» в одном из «контуров» мозга цепочки нейронов начинали работать в режиме перегрузки, что запускало агрессивное поведение.
Учёные попытались воздействовать на данный контур в мозге мышей методами оптогенетики. Мышам имплантировали оптические волокна, что позволяло с помощью световых сигналов регулировать активность контура, снижая и повышая агрессию словно по щелчку выключателя.
Наконец, было найдено средство, снижающее концентрацию бета-амилоида – урсоловая кислота. Урсоловая кислота содержится в кожуре яблок, розмарине, тимьяне и многих других растениях. Ранее ее применяли как противовоспалительное средство, но теперь обнаружены новые лечебные свойства. Мышам с болезнью Альцгеймера давали урсоловую кислоту в течение месяца, и количество токсичного бета-амилоида в их мозге снижалось. Мыши переставали проявлять агрессию к «чужакам». Таким образом, факт снижения агрессии подтверждён в экспериментальной модели, а предполагаемый механизм её уменьшения связан с влиянием урсоловой кислоты на переработку бета-амилоида в мозге.
Оказалось, что урсоловая кислота воздействует на белок Gab1. У агрессивных мышей этого белка накапливалось слишком много, и он блокировал важный процесс «уборки клеточного мусора» — аутофагию. Исследователи рассматривают эту связь как возможное объяснение того, как природное соединение влияет на «уборку клеточного мусора» в нейронах и, в конечном счёте, на поведение животных.
Тогда генетики модифицировали гены мышей так, чтобы снизить уровень белка Gab1. И трансгенные мыши выздоравливали от агрессии безо всякой урсоловой кислоты.
В перспективе такие результаты могут стать основой для разработки новых подходов к терапии болезни Альцгеймера и лучше понять, как контролировать поведенческие нарушения при этом заболевании.
Остап Давыдов