Как бактерии подавляют иммунную защиту при трудноизлечимых раневых инфекциях

Исследователи выяснили, как распространенная бактерия Enterococcus faecalis подавляет сигнал иммунных клеток, необходимый для запуска адекватной реакции на инфекцию.

Это исследование объясняет, почему некоторые раны заживают с трудом даже при лечении и почему инфекции, вызванные несколькими видами бактерий, особенно трудно вылечить. Хронические раневые инфекции известны как трудноизлечимые, поскольку некоторые бактерии могут активно вмешиваться в работу иммунной защиты организма. В ранах E. faecalis проявляет особую устойчивость — она способна выживать внутри тканей, изменять среду раны и ослаблять иммунные сигналы в месте повреждения. Это создает условия, в которых другие микробы могут легко закрепиться, что приводит к сложным и медленно проходящим полимикробным инфекциям. Эти затяжные раны, включая язвы диабетической стопы и послеоперационные инфекции, ложатся тяжелым бременем на пациентов и системы здравоохранения, а иногда приводят к серьезным последствиям, таким как ампутации.

В статье опубликованной в журнале Cell Host & Microbe, исследователи из Сингапурскаго института технологий пишут, что E. faecalis выделяет большие количества молочной кислоты во время инфекции, подкисляя тканевую среду. Эта кислотность подавляет активацию макрофагов — иммунных клеток, которые обычно помогают устранять инфекции, — и мешает нескольким важным внутренним процессам, помогающим клетке распознавать инфекцию и реагировать на нее. В результате механизмы, на которые клетки полагаются для отправки сигналов «опасности», подавляются, в результате чего макрофаги не могут полностью активироваться.

E. faecalis использует этого двухэтапный механизм: сначала молочная кислота проникает в макрофаги через лактатный транспортер, называемый MCT-1, и затем связывается с рецептором GPR81 , чувствительным к лактату, на поверхности клетки. Задействуя оба механизма, бактерия эффективно блокирует последующую иммунную сигнализацию и подавляет воспалительную реакцию макрофагов, что позволяет E. faecalis сохраняться в ране гораздо дольше, чем это должно быть. В частности, молочная кислота препятствует включению внутри этих клеток ключевого иммунного сигнала тревоги, известного как NF-κB. Это было доказано на мышиной модели раневой инфекции, где штаммы E. faecalis, неспособные производить молочную кислоту, были устранены гораздо быстрее, а раны также демонстрировали более сильную иммунную активность. В ранах, инфицированных как E. faecalis, так и Escherichia coli, ослабленный иммунный ответ, вызванный молочной кислотой, также способствовал более активному росту E. coli.

Это объясняет, почему раневые инфекции часто вовлекают несколько видов бактерий и со временем становятся более трудноизлечимыми, особенно учитывая, что E. faecalis входит в число наиболее распространенных бактерий, обнаруживаемых в хронических ранах. «Хронические раневые инфекции часто не поддаются лечению не потому, что антибиотики бессильны, а потому, что иммунная система фактически «отключена» в месте инфекции. Мы обнаружили, что E. faecalis наполняет рану молочной кислотой, понижая pH и подавляя сигнал тревоги NF‑κB внутри макрофагов — тех самых клеток, которые должны прийти на помощь. Выявив, как кислотность перенастраивает иммунную сигнализацию, мы теперь имеем четкие цели для реактивации иммунного ответа», — рассказал первый автор статьи Ронни де Сильва.

«Это открытие углубляет наше понимание взаимодействий между хозяином и патогеном и предлагает новые направления для разработки методов лечения и ухода за ранами, нацеленных на иммуносупрессивные стратегии бактерий. Раскрыв механизм подавления иммунного ответа, это исследование может помочь улучшить лечение инфекций и способствовать более успешному выздоровлению пациентов, особенно тех, кто страдает хроническими ранами или ослабленным иммунитетом», — отметил де Сильва.

Выявив подавление иммунитета под воздействием молочной кислоты в качестве основной причины хронических раневых инфекций, авторы данной работы подчеркивают перспективность подходов к лечению, направленных на поддержку иммунной системы, а не исключительно на применение антибиотиков. Это может привести к появлению методов лечения, которые помогут ранам заживать более гарантированно и снизят риск осложнений. Возможные направления включают снижение кислотности в ране или блокирование сигналов, которые молочная кислота использует для подавления иммунных клеток. Опираясь на результаты своего исследования, ученые планируют проверить эти выводы на других патогенах и образцах ран человека, а затем провести оценку на сложных доклинических моделях перед началом любых потенциальных клинических испытаний.