Сотрудники Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) впервые определили пространственную структуру и геометрические параметры особых форм актина — так называемых коротких олигомеров, которые накапливаются в клетках при стрессовых условиях и при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и хорея Хантингтона.
В норме актин — один из самых распространенных белков эукариотических клеток. Он существует в двух основных формах: G-актин (мономер) и F-актин (полимер, составляющий часть цитоскелета). Однако исследователи выявили третий тип агрегатов, получивший название инактивированный актин (I-актин), и установили, что именно на его основе формируются «короткие олигомеры».
До сих пор механизмы образования этих устойчивых агрегатов и их структура оставались неясными, что затрудняло понимание их роли в патогенезе нейродегенерации.
Геометрия и свойства «коротких олигомеров»
Ученые сопоставили данные метода SEC-SAXS, который позволяет получить информацию о размере, форме и агрегатном состоянии молекул в растворе, с изображениями, полученными с помощью электронной микроскопии. Выяснилось, что «короткие олигомеры» I-актина имеют форму плоских дискообразных «бусинок» радиусом около 8–9 нанометров.
Дополнительные методы флуоресценции подтвердили уникальные особенности этих структур. Способность «бусинок» собираться в более крупные цепочки, напоминающие F-актин, но более толстые и короткие, указывает на их особую природу и возможную роль в клеточных процессах, связанных с патологическими изменениями в нервной ткани.
Значение для медицины
Нейродегенеративные болезни сопровождаются патологической агрегацией белков, что приводит к гибели нейронов и прогрессирующей утрате когнитивных функций при Альцгеймере и двигательных нарушениях (гиперкинезе) у пациентов с болезнью Хантингтона. По мнению участников проекта, понимание структуры I-актина и принципов сборки его олигомеров может помочь разрабатывать таргетные терапевтические стратегии, направленные на предотвращение или модификацию этих процессов.
Для сравнения: другие исследования в этой области сосредотачиваются на агрегации белков тау и α-синуклеина, которые образуют токсичные фибриллы в мозге при нейродегенеративных патологиях. Именно их накопление связывают с повреждением нейронов и когнитивными нарушениями, а структура таких белков также активно изучается как потенциальная мишень для лекарств.
Интересные факты о белках и нейродегенерации
Большинство белков в клетке функционируют только в определенных трехмерных конфигурациях — нарушение структуры может привести к болезни. Это одна из причин, почему патологические агрегаты белков считаются ключевыми в нейродегенерации.
В исследованиях по болезни Альцгеймера внимание уделяют также микроРНК miR-34a, которая может быть связана с регуляцией белков, участвующих в патогенезе заболевания.
В нашем исследовании мы предположили, что основой «коротких олигомеров» ядерного актина может быть I-актин. В ходе проверки гипотезы мы впервые предложили многоступенчатую модель их образования, а также впервые установили размер, форму и принцип сборки коротких олигомеров актина.Ирина Кузнецова
Недавно ученые доказали, что кофе и чай снижают риск развития деменции.