Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Калифорнийского университета в Сан-Франциско выяснили, почему некоторые нейроны лучше сопротивляются накоплению токсичного белка тау — одного из ключевых факторов развития болезни Альцгеймера и других форм деменции. Работа опубликована в журнале Cell.
Белок тау в норме помогает стабилизировать структуру нейронов. Однако при нейродегенеративных заболеваниях он начинает слипаться в токсичные скопления, повреждая клетки мозга и приводя к их гибели. При этом ученые давно замечают, что разные нейроны реагируют на накопление тау по-разному: одни быстро погибают, а другие способны выживать гораздо дольше.
Чтобы понять причины этой разницы, исследователи использовали метод генетического скрининга на основе технологии CRISPR. Эксперименты проводили на выращенных в лаборатории человеческих нейронах. С помощью системы CRISPRi ученые последовательно отключали различные гены, наблюдая, как это влияет на накопление тау внутри клеток.
В результате анализа более тысячи генов исследователи обнаружили ключевую роль белкового комплекса CRL5SOCS4. Он работает как часть клеточной системы «утилизации»: помечает молекулы тау специальными химическими метками, после чего клетка отправляет их на разрушение.
«Мы хотели понять, почему одни нейроны уязвимы к накоплению тау, а другие оказываются более устойчивыми. Проведя систематический анализ почти всех генов человеческого генома, мы обнаружили как ожидаемые, так и совершенно неожиданные механизмы контроля уровня тау», — рассказал первый автор работы Ави Самельсон из UCLA Health.
Когда ученые изучили образцы мозга людей с болезнью Альцгеймера, оказалось, что нейроны с более высоким уровнем компонентов CRL5SOCS4 чаще выживали, несмотря на накопление токсичного белка.
Исследование также выявило неожиданную связь между токсичностью тау и нарушениями работы митохондрий — энергетических станций клетки. Когда ученые искусственно нарушали работу митохондрий, клетки начинали производить особый фрагмент белка тау размером около 25 килодальтон.
Этот фрагмент совпадает с биомаркером NTA-tau, который ранее обнаруживали в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера.
По словам исследователей, такой фрагмент появляется при окислительном стрессе — состоянии, которое часто сопровождает старение и нейродегенерацию. При этом снижается эффективность протеасомы — клеточного механизма переработки белков, из-за чего тау начинает разрушаться неправильно.
Ученые предполагают, что результаты работы могут открыть новые направления для лечения нейродегенеративных заболеваний. Например, усиление активности комплекса CRL5SOCS4 может помочь клеткам быстрее избавляться от токсичного белка.
Ранее в виагре нашли неожиданного союзника по борьбе с болезнью Альцгеймера.