Открытие редких мутаций в гене одного из ключевых никотиновых рецепторов мозга, которые значительно снижают тягу к курению, подсказало новые пути лечения никотиновой зависимости.
Несмотря на глобальные усилия по борьбе с курением, оно остается одной из основных причин смертности в мире. Разработка новых эффективных методов лечения никотиновой зависимости требует глубокого понимания биологических механизмов, лежащих в ее основе. Надежным подходом к поиску потенциальных мишеней для лекарств является изучение генетики человека: если носители определенных генетических вариантов, не связанных с развитием заболеваний, могут легче снизить потребление табака или полностью отказаться от курения, то фармакологическое воздействие на продукт этого гена может также помочь в борьбе с вредной привычкой.
Известно, что различные варианты генов, кодирующих субъединицы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, влияют на отношение человека к табаку. Эти белки опосредуют «вознаграждающий» эффект никотина. Например, некоторые варианты гена CHRNB2 ассоциированы со сниженной вероятностью стать заядлым курильщиком. К сожалению, идентифицировать конкретные редкие функциональные варианты не всегда удается из-за их низкой представленности в популяции. Кроме того, большинство крупных геномных исследований проводятся на базе европейских популяций, поэтому генетические варианты, не встречающиеся у европейцев, часто ускользают от внимания ученых.
Недавно были опубликованы результаты исследования связи редких генетических вариантов с количеством выкуриваемых сигарет. Основой для работы послужила выборка из 37 897 курильщиков, сформированная в рамках проекта Mexico City Prospective Study. Это одна из крупнейших когорт, состоящая преимущественно из коренных мексиканцев.
Авторы выявили миссенс-вариант p.Glu284Gly (rs75384358) в гене CHRNB3, который оказывает очень сильное влияние на потребление никотина. Носители одной или двух копий этого варианта выкуривали ежедневно в среднем на 21% или 78% меньше сигарет соответственно. Интересно, что этот вариант встречается практически исключительно у лиц коренного мексиканского происхождения (частота ~1,4%) и почти отсутствует у европейцев и азиатов. Похожие эффекты, связанные с другими вариантами гена CHRNB3, были обнаружены в популяциях европейского (UK Biobank) и восточноазиатского (Biobank Japan) происхождения.
Таким образом, бета-3 субъединица никотинового рецептора становится многообещающей молекулярной мишенью для разработки новых лекарств. Ее ингибирование может помочь заядлым курильщикам снизить потребление табака. Особую ценность выводам придает то, что они сделаны на основе изучения разнообразных популяций, а это повышает универсальность и надежность полученных данных.
Источник: [Rajagopal V. M. et al. Rare coding variants in CHRNB3 associate with reduced daily cigarette smoking across ancestries. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-68825-2]