В середине 15 века позиции Новгорода в зависимых от него восточных владениях быстро слабели. Новгородцы не смогли защитить приуральские земли от участившихся набегов вогуличей из-за Камня. Последний крупный поход новгородцев в 1446 году оказался неудачным. Потерпев немалый урон в бою с вогулами, новгородцы вернулись восвояси.
Вогулы во главе с пелымским князем Асыкой усилили набеги на Пермскую землю. В 1455 году Асыка дошёл до Усть-Выми (столицы Вымского княжества коми). «Безверные вогуличи» незаметно подкрались на плотах, замаскированных ветками, к самой резиденции пермского епископа, где в тот момент шла торжественная церковная служба. Богослужение закончилось кровавой бойней, в ходе которой погиб епископ Питирим и множество людей. Асыка пожёг окрестные селения и с награбленной добычей беспрепятственно ушёл назад.
Тем временем, позиции слабевшего Новгорода в Приуралье занимала Москва. В 1462 году великокняжеская рать по Вятке и Каме прошла в Великую Пермь. Это был только разведочный рейд. Московские князья постепенно прибирают к рукам Великую Пермь и берут на себя её защиту от набегов зауральских племён. Первый московский поход на югру состоялся в 1465 году. В ответ на набеги вогулов войско устюжан и вымичей под командой воеводы Василия Скрябы и зырянского князя Василия Ермолича перевалило за Камень. Поднявшись по Вычегде и Сысоле до верховьев Камы и перейдя через Уральские горы Вишерско-Лозьвинским путем ратники Скрябы разбили вогулов. Поход был успешен, в Москву привели много пленных, в числе которых были и два вогульских князя – Калба и Течик, которые дали шерть на верность и были отпущены в свои владения. «И князь великий их пожаловал югорским княжением и отпустил их в Югру, и на них дань возложил и на всю землю Югорскую». Вскоре вятчанам захватили в плен скрывавшегося Асыку, но тому удалось бежать. Вогулы на время прекратили свои набеги.
В 1472 году московское войско окончательно покорило Великую Пермь. Русские построили крепость в городке Покча. Пермское княжество сохранилось, но утратило прежнюю автономию, было приведено в полную зависимость от Москвы.
В 1481 году Асыка решил тряхнуть стариной. Его войско совершило большой набег на пермские земли. Вогулы сожгли Покчу и множество деревень, осадили Чердынь. Погиб зырянский князь Михаил Ермолич, брат ходившего с русскими за Урал Василия Ермолича, и его сыновья. Подоспевшие на помощь Чердыни устюжане во главе с Андреем Мишневым разгромили вогулов.
Ответ не заставил себя ждать. После «вогульского разорения» великий князь всея Руси Ивана III собрал большую рать с северных городов. Под началом воевод Федора Курбского Черного и Ивана Салтыка Травина летом 1483 года русское войско выступило из Устюга и по рекам Сев. Двине, Вычегде и Каме прибыло в Чердынь. Оттуда по Вишере и её притоку, мелководному, каменистому Велсую поднялись на уральский перевал и переволочили свои суда в сибирские речки Коль и Вижай, впадавшие в извилистую Лозьву. У впадения реки Пелым в Тавду русских поджидал сын умершего Асыки Юмшан с вогульским войском. В недолгом бою вогулы были разбиты, уцелевшие разбежались по тайге.
Разгромив пелымское войско, воеводы решили идти далее в глубь сибирских земель. По рекам Тавде, Тоболу и Иртышу русская рать спустилась в «великую реку Обь». Поход был долгим и нелёгким. Кое-где приходилось вступать в бой с местными племенами – татарами, вогулами, остяками. Но Фёдор Курбский со своим войском благополучно вернулся в Устюг 1 октября 1483 года. Поход продолжался полгода, пройдено было более 4,5 тыс. вёрст. По пути захватили в полон и привезли в Москву несколько югорских князей. На следующий год в Москву прибыли с просьбой о мире вогульские и остяцкие князья. Клятву «добрыми быть» сибирские князья дали по своему обычаю, встав на расстеленную медвежью шкуру. А в 1485 г. с выражением покорности прибыл и пелымский князь Юмшан. После этого похода Иван III включил в свой государев титул «князь Угорский».
Крупнейший русский поход в Сибирь состоялся в 1499-1500 годах. В нём приняло участие якобы 5 тысяч человек под командованием воевод князя Семёна Курбского, князя Петра Ушатого и Василия Заболоцкого. Хотя сообщение Вычегодско-Вымской летописи называет более правдоподобную численность объединённой рати – 700 человек, что куда больше отвечает потребности снабжения продовольствием в пустынных зауральских местах и соответствует численности посылаемых в Сибирь русских отрядов в 16-17 вв. В составе войска были отряды устюжан, двинян, пинежан, важан, вятчан. На Печоре к войску присоединился отряд князей Петра и Фёдора Вымских с вычегжанами, вымечами и сысоличами. Поход состоялся в зимнюю пору. Воины двигались на лыжах. В горах состоялся бой с местными самоедами, в результате которого русские захватили 200 оленей.
Перевалив Уральский хребет, войско разделилось на две части и успешно повоевало югорскую землю. Отряд князей Семёна Курбского и Петра Ушатого покорил Ляпинское и Кодское княжества, а отряд воеводы Василия воевал пелымских вогулов. «Они же шедшу пеши зиму всю, городы поимаша и земли их воеваша, а князей ослушников в Москву приведоша, да земских людем к целованью по их вере за князя великого». Русская рать разбило войско князя Пыткея. Было взято более 40 городков и захвачено в плен около 60 туземных князьков, которых привезли в Москву. В ходе похода был построен Пустозёрский острог в низовьях Печоры, ставший опорным пунктом русской власти в северном Приуралье. Совершив путь в 4650 вёрст, побывав на западном берегу Оби, Курбский и Ушатый возвратились весной 1500 года в Москву.
Причины последнего похода точно неизвестны. О нападениях вогулов на русские земли в 1483-1499 сведений нет. Скорее всего, зауральские остяки и вогулы перестали выплачивать ясак. Зависимость их от Москвы была ещё очень слабой. Земли их были весьма отдалённы, русских крепостей и администрации поблизости не было. Поэтому выплата дани поддерживалась только военными экспедициями. Когда страх и трепет, наведённый очередным походом проходил, выплата ясака прекращалась.
С тех пор русское продвижение в Сибирь надолго приостанавливается. Увязнув в постоянных войнах на западной и южной границах, Русское государство не предпринимает более крупных походов за Урал вплоть до конца 16 века.