В нашей новой статье "Найти и обезболить: чего мы достигли в разработке анальгетиков?" мы рассказываем об основных механизмах возникновения и передачи болевого сигнала, а также способах изучения боли.
В этой статье мы разберемся с тем, какими обезболивающими возможностями обладает современная фармакология. История поиска и разработки анальгетиков по-настоящему захватывающая и драматичная, ведь за каждым лекарственным препаратом стоят годы работы и миллионы пациентов, нуждающихся в помощи. Сейчас в клинике используют множество анальгетиков, которые традиционно делят на опиоидные и неопиоидные (читайте: наркотические и ненаркотические).
В последние десятилетия перечень ненаркотических обезболивающих препаратов сильно расширился. Если раньше в него входили в основном нестероидные противовоспалительные препараты, то есть ингибиторы циклооксигеназы, то сейчас к ним можно отнести препараты, действующие на самые разные мишени.
Также важно знать: в борьбе с болью используются не только классические анальгетики, но и препараты смежных классов, способные влиять на передачу и восприятие болевых сигналов. Заметную роль в лечении хронических и нейропатических состояний играют антидепрессанты — их часто называют адъювантными анальгетиками. Они помогают усиливать действие обезболивающих или самостоятельно подавляют хроническую боль.
А что, так можно было?
Опиоидные анальгетики — спасение или проклятие?
Первая минута: ощущение прикосновения к шее. Это прикосновение становится теплым и расширяется. Во вторую минуту внезапно проходит холодная волна под ложечкой, а вслед за этим начинается необыкновенное прояснение мыслей и взрыв работоспособности. Абсолютно все неприятные ощущения прекращаются. Это высшая точка проявления духовной силы человека. И если б я не был испорчен медицинским образованием, я бы сказал, что нормально человек может работать только после укола морфием. В самом деле: куда, к черту, годится человек, если малейшая невралгийка может выбить его совершенно из седла!
— Михаил Булгаков, рассказ «Морфий».
Сегодня даже люди, не испорченные медицинским образованием, прекрасно знают об опасности приема опиоидных препаратов. Однако в настоящее время сложно представить более эффективное обезболивающее средство. В этом разделе мы постараемся разобраться в механизме действия опиоидных анальгетиков и узнаем, возможно ли сделать их побочные эффекты менее опасными для человека.
Под опиоидными анальгетиками обычно понимают все естественные и полусинтетические производные алкалоидов опия, а также синтетические препараты, имитирующие действие морфина. Некоторые опиоиды обладают пролонгированным действием (оксикодон), а другие заметно сильнее хорошо известных морфина и героина, из-за чего обладают более высоким потенциалом для злоупотребления. Помимо традиционных опиоидов, в клинике применяют анальгетики, обладающие антагонистическим действием по отношению к морфину (антагонисты — например, налоксон; а также смешанные агонгисты-антагонисты, такие как бупренорфин). Более того, существование эндогенных пептидов с анальгетическими свойствами (такие как Р-эндорфин и энкефалины) предполагает, что разработка их синтетических аналогов может быть эффективной стратегией создания новых опиоидных анальгетиков.
Опиоиды, помимо собственно обезболивания, вызывают эйфорию, седативный эффект, угнетение дыхания, замедление пищеварения и сужение зрачков. При длительном употреблении вызывают физическую и психологическую зависимость. Они работают на уровне центральной нервной системы, и чаще всего их назначают при острой боли: после хирургического вмешательства, при травмах (вывихи, обширные ожоги, переломы и другие ранения), при почечных и желчных коликах и остром панкреатите. А также при хронической боли, вызванной онкологическими заболеваниями, остеоартритом, ревматоидном артритом и другими подобными недугами.
Механизм действия опиоидов
Давайте теперь разберемся, как именно работают опиоидные анальгетики на молекулярном уровне. У любого лекарственного препарата есть своя мишень, для опиоидов — это рецепторы, известные как μ-, δ-, κ- и рецептор ноцицептина (ν). Разнообразные эффекты опиоидов реализуются в зависимости от подтипов опиоидных рецепторов, а также типа передачи сигнала и локализации.
Отдельного внимания заслуживают эндогенные лиганды опиоидных рецепторов — пептиды, вырабатываемые в организме человека и выполняющие функции нейромедиаторов и нейрогормонов. Среди них можно отметить эндорфины, энкефалины, динорфины и эндоморфины. Спектр их эффектов очень широк: от обезболивания и эмоциональной реакции на стресс до регуляции работы дыхательной и пищеварительной систем. В целом, опиоидная система является неотъемлемой и очень важной частью механизма поддержания гомеостаза в организме и адаптации к изменяющимся условиям внешней среды. Эндогенная опиоидная система играет важную роль в системе вознаграждения мозга, регулируя удовольствие и мотивацию. Когда экзогенные наркотические вещества активируют эту систему, имитируя или усиливая действие естественных опиоидов, это приводит к адаптивным изменениям в мозге и способствует формированию зависимостей.
Механизм действия опиоидных рецепторов уже совсем не похож на тот, что мы видели у рецепторов TRP, ASIC и P2X. Все опиоидные рецепторы относятся к классу G-белоксопряженных рецепторов (GPCR). Эти белки лишены ионных каналов, поэтому при связывании с агонистом-опиоидом рецепторы взаимодействуют с адапторными G-белками, которые находятся на внутренней стороне мембраны клетки. В зависимости от того, с каким именно белком связался рецептор, «включается» тот или иной путь передачи сигнала внутри клетки. Опиоидные GPCR чаще всего связываются с гетеротримерными Gi/o-белками, GPCR-киназами (GRK) или β-аррестинами. Первые при активации распадаются на α- и βγ-субъединицы. Далее Gαi/о-субъединица взаимодействует с ферментом аденилатциклазой, которая превращает молекулы АТФ в циклический АМФ (цАМФ) — крайне важную сигнальную молекулу в клетке. В клетке существует несколько подтипов Gα-субъединиц, но Gαi/о вызывает снижение уровня цАМФ, что блокирует передачу некоторых сигналов внутри клетки. В результате действия опиоидов через Gi/о-белки происходит гиперполяризация мембраны и снижение возбудимости нейронов, и наконец — снижение передачи болевых импульсов и развитие анальгетического эффекта.
Другие адапторные белки, β-аррестины, регулируют чувствительность нервных клеток к опиоидам. Они отвечают за интернализацию связанного с лигандом рецептора — его перемещению с поверхности мембраны внутрь клетки в составе везикулы. В результате наступает десенситизация. Будет ли лиганд активировать тот или иной путь — важный вопрос.
Десенситизация —
снижение количества рецепторов на мембране, которое приводит к снижению чувствительности клетки к действию препарата. Это один из основных механизмов поддержания гомеостаза клетки, призванный не допустить чрезмерное влияние лиганда на жизнедеятельность клетки. Этот же механизм лежит в основе развития привыкания к опиоидам: снижение чувствительности клетки к действию препарата ведет к повышению дозировки и формированию зависимости.
За пределами «обычной» фармакологии: функциональная селективность
Еще один белок, сопряженный с GPCR, — GRK-киназа — отвечает за «переключение» рецептора между сигнальными путями Gi/o-белков и β-аррестинов. Когда лиганд связывается с GPCR, рецептор формирует одно из стабильных состояний, взаимодействуя с Gi/о-белками или β-аррестинами. Изучая множество разных рецепторов GPCR, ученые заметили, что некоторые лиганды помогают рецептору связаться в большей степени только с одним из адапторных белков, что ведет к «включению» только одного из внутриклеточных сигнальных путей, а также связанных с ним физиологических процессов. Такие лиганды назвали biased-агонистами (bias — смещение, уклон), а само явление — функциональной селективностью.
Это открытие расширило наше понимание о рецепторной регуляции, так как стало понятно, что рецептор работает не по принципу «включение–выключение», а имеет более тонкие «настройки», что позволяет лигандам проявлять разные эффекты, связываясь с одним и тем же рецептором. Эта теория может иметь большое значение при разработке лекарственных препаратов, лишенных самых страшных побочных эффектов опиоидов. Об этом мы поговорим ниже.
Какие опиоиды используются в клинике
В клинике используют ряд опиоидных препаратов, которые отличаются как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по продолжительности действия. Многие из этих препаратов мы знаем из фильмов и сериалов. При острых болях часто используют морфин, фентанил, оксикодон, а для менее выраженного болевого синдрома — трамадол.
Бесконтрольное использование опиоидов приводит развитию зависимости, что стало глобальной медицинской и социальной проблемой. По данным ВОЗ, на 2022 год количество людей с зависимостью от опиоидных препаратов достигло 60 млн. Поэтому заместительная терапия (ЗТО) — еще один важный способ применения опиоидов. Суть ЗТО состоит в плавном переводе людей с наркотической зависимостью на специальные препараты — тоже опиоиды, но с некоторыми особенностями. Обычные опиоидные препараты, например, морфин или фентанил, связываются с µ-опиоидными рецепторами и вызывают быстрый и очень сильный эффект, который приводит к скорому снижению чувствительности нервных клеток, а затем к увеличению дозы и привыканию.
Как обстоят дела с разработкой новых опиоидов?
Ранее «Биомолекула» уже публиковала статью о перспективах появления новых опиоидных обезболивающих: «Идеальный опиоид, или Как избавиться от Дамоклова меча», но пришло время сделать апдейт. Разбираясь в хитросплетении внутриклеточных сигнальных путей, ученые поняли, что именно на уровне рецептора мы можем «поймать» побочные эффекты опиоидов, то есть снижение чувствительности к действию препарата, которое ведет к увеличению дозы и формированию привыкания. В первую очередь при поиске biased-агонистов выбор пал на μ-опиоидные рецепторы. Основные терапевтические эффекты опиоидов связаны именно c μ-рецепторами, поэтому внимание исследователей было в большей степени сосредоточено на них. Доказательством стали данные, полученные на мышах с нокаутом β-аррестина-2, при котором у животных усиливался обезболивающий эффект морфина без потери чувствительности µ-опиоидных рецепторов. Также было показано снижение побочных эффектов со стороны ЖКТ и снижение угнетения дыхания.
Развитие теории biased-агонистов опиоидных рецепторов привело к разработке ряда новых препаратов. Первым и пока что единственным из них дошедшим до рынка стал biased-агонист μ-рецепторов олицеридин (TRV130), разработанный компанией Trevena в 2013 году и одобренный в США в 2020. Однако, несмотря на выраженное обезболивающее действие, он показал лишь умеренные положительные эффекты по сравнению с другими опиоидами с точки зрения соотношения терапевтических и нежелательных эффектов. Его селективность в отношении G-белков при активации μ-опиоидных рецепторов лишь частичная, что и стало одной из причин прекращения продаж препарата. Исследователи предполагают, что разработка лигандов μ-опиоидных рецепторов с более смещенным профилем «агонизма» теоретически могла бы дополнительно усилить положительные эффекты подобного класса лигандов.Так что эффект от подобного подхода был признан скорее положительным, поэтому поиск агонистов в этом направлении продолжается.
В настоящее время в процессе исследования находятся такие препараты, как PZM21, который показал G-белок-смещенный профиль и способность вызывать обезболивание с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с морфином. Но, несмотря на долгие годы исследований, до клинических испытаний пока дело так и не дошло, поскольку в относительно высоких дозах препарат все-таки вызывает угнетение дыхания и привыкание. Аналогичная участь постигла препараты на основе пиперидина, названные SR-соединениями (например, SR-17018).
Таким образом, уже сейчас понятно, что за побочные эффекты опиоидов отвечают далеко не только β-аррестины. Существует теория, согласно которой снижение чувствительности и привыкание к опиоидам может быть связано с активацией не только μ-опиоидных рецепторов, но и других подтипов: κ, δ и ν. В связи с этим развитие получили исследования бифункциональных агонистов или агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов. Несколько агонистов-антагонистов уже одобрено и используется в том числе для ЗТО, как описано выше (бупренорфин, налбуфин и пентазоцин). Все эти препараты активируют μ-изоформу и ингибируют δ-рецептор, что, как полагают разработчики, снижает побочные эффекты. Также перспективной стратегией считается разработка двойных μ/ν-агонистов. Так, например, препарат цебранопадол (Tris Pharma) вызывает активацию ν-рецепторов, что противодействует угнетению дыхания, вызываемому опиоидами. В клинических исследованиях, которые препарат проходит в настоящее время, цебранопадол демонстрировал меньший риск угнетения дыхания по сравнению с оксикодоном. Также перспективными направлениями является поиск бифункциональных μ/κ- и κ/δ-агонистов, а также μ-агонистов/δ-антагонистов.
Развитие побочных эффектов также связывают с действием опиоидов на другие рецепторы и внутриклеточные сигнальные пути. Возможными кандидатами тут могут быть толл-подобные рецепторы врожденной иммунной системы (TLR4), которые неселективно активируются опиоидами. Также морфин и его аналоги могут опосредованно влиять на NMDA-рецепторы, активируемые глутаматом. Развитие более селективных препаратов, не затрагивающих эти рецепторы, также может привести к созданию более безопасных препаратов.
Таким образом, на сегодняшний день перспектива создания безопасных опиоидных препаратов, не вызывающих зависимости, выглядит реальной, но все еще не достигнутой задачей. Ее решение лежит не только в области наших технических возможностей, но и в человеческом факторе. Опиоидный кризис, бушующий в настоящее время в США, стал возможен в том числе из-за целенаправленного продвижения опиоидных препаратов (например, оксиконтина компании Purdue Pharma) на фармацевтический рынок страны в 90-е. В это время опиоидные препараты активно рекламировали, а риски злоупотребления преуменьшали. Продажи оксиконтина принесли компании миллиарды долларов, сделав их владельцев одними из богатейших людей Америки. А общество получило десятки миллионов людей с наркозависимостью и более миллиона подтвержденных смертей с 1999 года — пугающие последствия этого показаны, например, в молодежном сериале «Эйфория». Сможет ли разработка более безопасных опиоидов переломить этот тренд — увидим.
А теперь давайте посмотрим, как обстоят дела на ниве неопиоидных анальгетиков.
Неопиоидные анальгетики: лучше синица в руках?
К неопиоидным обезболивающим относятся препараты, которые облегчают боль, не связываясь с опиоидными рецепторами в центральной нервной системе и, соответственно, не «играя с огнем». Традиционно к этой группе относят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС), которые подавляют работу фермента циклооксигеназы (ибупрофен, аспирин и множество прочих) и производные пара-ацетаминофена (парацетамол).
НПВП — рабочие лошадки в мире обезболивающих
Большинство вещей в этом мире не работает, а аспирин работает.
— Курт Воннегут
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одни из самых назначаемых препаратов в мире. Это та самая таблетка, которая «половина от головы — половина от живота», потому что используется и как обезболивающее, и как жаропонижающее, в общем и целом, как противовоспалительное средство. Также НПВП еще и одни из самых старых лекарств в нашей аптечке, ведь «дедушка» всех противовоспалительных средств — аспирин — был представлен компанией Bayer еще в 1899 году и стал первым успешным массово выпускаемым синтетическим препаратом. Другой препарат, чье название стало нарицательным для обезболивающих средств — это анальгин (метамизол), синтезированный в 1920 году. Анальгин также известен благодаря своей способности снижать мышечные спазмы, а механизм его действия до сих пор вызывает споры среди ученых. Известно, что терапевтический эффект препарата достигается за счет подавления синтеза провоспалительных молекул в тканях, одновременного воздействия на центры боли в таламусе и расслабления гладкой мускулатуры. Несмотря на более чем вековую историю применения аспирина и анальгина, они до сих используются в клинике наравне с последними достижениями фармакологии.
В отличие от опиоидов, НПВП обладают не центральным, а по большей части периферическим действием. Основные эффекты таких анальгетиков связаны с их способностью подавлять синтез простагландинов — веществ, обладающих высокой биологической активностью. Простагландины образуются из арахидоновой кислоты под влиянием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Препараты НПВП снижают боль, уменьшают воспаление и некоторые из них обладают жаропонижающим действием. Эти препараты назначают при легкой и умеренной боли разного происхождения. Также в последние годы выходит много работ, в которых описывается положительный эффект НПВП (например, ибупрофена) при некоторых видах онкологических и нейродегенеративных заболеваний.
Так что же не так с ЦОГ-2?
В 1971 году британский фармаколог Джон Вейн сообщил, что ферменты ЦОГ являются основной мишенью ацетилсалициловой кислоты (аспирина), за что был удостоен Нобелевской премии по медицине в 1982 году. Пионерская работа Джона Вейна не только выявила ферменты ЦОГ как молекулярную мишень для НПВП, но и обнаружила, что подавление работы фермента ЦОГ приводит к снижению продукции простагландинов. Позже было обнаружено, что существует как минимум две изоформы ЦОГ. Изофермент ЦОГ-1 важен для нормальной работы пищеварительной системы и в ряде других процессов, а ЦОГ-2 — это основная изоформа, ответственная за появление боли, жара и воспаления.
Субстратом для ферментов ЦОГ является арахидоновая кислота — полиненасыщенная 20-углеродная жирная кислота, которая входит в состав фосфолипидов клеточных мембран и служит предшественником большой группы биологически активных веществ, известных как эйкозаноиды. Если арахидоновая кислота окажется субстратом фермента липоксигеназы (ЛОГ), то мы получим вещества из группы лейкотриенов. Если же она окажется в активном центре ЦОГ — образуется простагландин G2, из которого затем образуются вещества, известные как простагландины и тромбоксаны.
Почему именно ЦОГ-2?
Основной терапевтический эффект НПВП связан с ингибированием ЦОГ-2, что приводит к снижению продукции простагландинов. Кроме того, НПВП могут снижать уровень сосудорасширяющих простагландинов (PGE2 и PGI2), что приводит к снижению отеков. Также эти вещества вовлечены в обеспечение ноцицептивных реакций, поэтому снижение их синтеза объясняет анальгетический эффект. Простагландин PGE2 подавляет терморегулирующиую активность гипоталамуса, поэтому НПВП способны проявлять жаропонижающие действие. Нежелательные эффекты НПВП связаны с влиянием на ЦОГ-1. Это прежде всего желудочно-кишечные осложнения, влияние на сердечно-сосудистую систему, нефротоксичность, обострение гипертонии и задержку жидкости. Именно влияние на ЦОГ-1 заставляет ученых продолжать поиск более безопасных препаратов НПВП.
Какие бывают препараты НПВП
Современные НПВП принято классифицировать по химическому строению или по селективности в отношении ЦОГ. Химическое строение НПВП разнообразно: среди них есть производные бензойной кислоты, фенолов, пиразолов, уксусной кислоты и многих других веществ. Все ингибиторы ЦОГ так или иначе действуют на обе изоформы. Вопрос в степени их влияния. Если сравнивать количественно, то есть анализировать степень ингибирования (IC50), то все НПВП можно поделить на четыре группы:
- селективные ингибиторы ЦОГ-1;
- преимущественные ингибиторы ЦОГ-1;
- преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 и
- неселективные ингибиторы ЦОГ.
Большинство ингибиторов ЦОГ связываются с ферментом временно, а такие препараты, как аспирин, взаимодействуют с ним ковалентно, то есть необратимо. Также НПВП можно разделить по длительности эффекта. НПВП с периодом полувыведения менее 6 часов относятся к категории короткодействующих, а более 10 часов — к категории длительного действия. К короткодействующим НПВП относятся аспирин, диклофенак и ибупрофен. Кстати, о последнем препарате на «Биомолекуле» есть целая статья: «Ибупрофен: расширение горизонтов применения — от стандарта к инновациям». А такие препараты, как напроксен и целекоксиб, обладают более длительным эффектом.
Еще один распространенный препарат, действующий на ЦОГ, но не относящийся к типичным НПВП, — это ацетаминофен, он же парацетамол. В отличие от НПВП, он в большей степени обладает жаропонижающим, а не противовоспалительным действием. Точный механизм действия ацетаминофена до сих пор неизвестен. Обезболивающие и жаропонижающие эффекты препарата обусловлены в большей степени влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.
Сузетригин — в полку неопиоидных прибыло
Потенциалчувствительные натриевые каналы (Nav) играют ключевую роль в передаче нервного импульса, поскольку именно с них начинается генерация потенциала действия — быстрого электрического сигнала, распространяющегося по нервным волокнам. Их значение в передаче болевого сигнала также огромно, недаром они служат мишенями местных анестетиков, таких как лидокаин и новокаин, которые неселективно их блокируют. Стоит вспомнить также тетродотоксин — это уже не анальгетик, а яд рыбы фугу, сашими из которой знаменито в Японии, но фармакология у них похожая.
Существует девять основных типов этих каналов (Nav1.1–1.9), каждый из которых имеет свою локализацию и функции. Особый интерес для нашей темы представляют Nav1.7 и, в меньшей степени, Nav1.8, которые напрямую связаны с восприятием боли. Мутации в гене, кодирующем канал Nav1.7, могут приводить к редким наследственным заболеваниям, вызывающим врожденную нечувствительность к боли. Открытие роли Nav в передаче боли положило начало исследованиям анальгетического применения блокаторов Nav не только для местного, но и общего действия. Их результатом стал сузетригин (Suzetrigine, также известный как VX-548, торговое название Journavx) — новый неопиоидный анальгетик, первый в своем классе препарат для лечения острой боли, одобренный FDA в январе 2025 года.
Для опиоидных препаратов основная причина побочных эффектов — снижение чувствительности клеток из-за десенситизации рецепторов, что приводит к необходимости увеличения дозы и развитию зависимости. Блокирование Nav1.8 не вызывает подобного эффекта (по крайней мере, в течение 14 дней — срок проведения клинических испытаний препарата). В отличие от неселективных блокаторов натриевых каналов, таких как лидокаин, сузетригин почти не влияет на канал Nav1.5, который играет ключевую роль в работе сердца, что минимизирует риск развития сердечных аритмий. Но, конечно же, препарат еще слишком новый, чтобы делать далеко идущие выводы. Как было показано в главах об опиоидах и НПВП, даже высокоселективные средства могут обладать нежелательными явлениями, причем иногда совсем неожиданными, и чтобы это увидеть, необходимо оценить долговременные эффекты от лечения новым препаратом. Отдельное беспокойство вызывает отсутствие успешных клинических исследований у конкурентов Vertex Pharmaceuticals, что говорит о непростой задаче по созданию селективных блокаторов натриевых каналов. Но мы определенно пожелаем им удачи.
Как понимание механизмов развития боли помогает ученым создавать новые лекарства, читайте на нашем сайте!