Активация пубертата

Сегодня будем говорить о том, что и как запускает процесс полового созревания.

В допубертатный период в синапсах гипоталамуса преобладает торможение, а чувствительность рецепторов повышается, так что даже минимальной концентрации половых гормонов достаточно, чтобы запустить отрицательную обратную связь.

Для запуска полового созревания и сбалансированной выработки половых гормонов, необходимо растормозить нейроны, вырабатывающие гонадолиберины (ГнРГ-нейроны). Для этого нужно активировать экспрессию нескольких групп генов: ингибиторов (PI) и активаторов (PA) пубертата, а также группу генов с двунаправленной активностью (например TAC3 и EAP1) - их активирующий или тормозной эффект определяется концентрациями гормонов и типом клеток, где эти гены экспрессируются.

В регуляции экспрессии генов, ответственных за половое созревание, участвуют несколько эпигенетических механизмов. Разберем основные из них.

Метилирование и гидроксиметилирование ДНК.

ДНК-метилтрансферазы обеспечивают метилирование ДНК с образованием 5-метилцистозина (5-мЦ). Это тормозит экспрессию генов. Окислением 5-мЦ с помощью метилцитозиндиоксигеназ семейства TET достигается противоположный эффект - деметилирование ДНК и активация экспрессии гена.

Посттрансляционная модификация гистонов

На N-терминальные концы белков-гистонов, организующих вторичную структуру ДНК (H2A, H2B, H3, H4) могут воздействовать более 100 различных ферментов. Одни из них тормозят транскрипцию ДНК, другие наоборот помечают активные области. Наибольшую роль в активации генов, ответственных за пубертат, играет H3K4-метилирование Trithorax-группой.

Некодирующая РНК

Различают несколько видов последовательностей РНК, регулирующих экспрессию генов: длинные (более 200 пар нуклеотидов) и малые (20-30 пар нуклеотидов), среди которых есть еще множество подвидов, таких как микро-РНК, наиболее изученная в аспекте регуляции экспрессии генов.

Что же определяет своевременный запуск тех или других регуляторных механизмов?

Ген MKRN3 и микро-РНК группы miR-30, которые регулируют его экспрессию. Они оказывают противоположное влияние на половое развитие: MKRN3 тормозит нейроны гипоталамуса, а микро-РНК miR-30b подавляет экспрессию MKRN3, следовательно, стимулирует пубертат. Детали этого механизма ещё изучаются, но уже известно, что в постнатальном периоде активность miR-30b тормозится материнскими эстрогенами, а к возрасту достижения пубертата, предположительно за счёт накопления жировой ткани и выработки в ней лептина, miR-30b активируется, экспрессия MKRN3 подавляется, тем самым происходит активация нейронов гипоталамуса и запуск пубертата.