Нейродегенеративные заболевания, такие как деменция, характеризуются белками, накапливающимися в мозге и убивающими нейроны. Белки тау являются одними из главных виновников, однако они не всегда выступают в роли злодеев.
В своем функциональном состоянии они помогают стабилизировать структуры мозга и способствуют транспортировке питательных веществ, однако они же — но неправильно свернутые — образуют клубки. Чем активнее идёт этот процесс, тем ярче выражено нейродегенеративное заболевание.
В своем исследовании учёные Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Сан-Франциско для изучения накопления белка тау в выращенных в лаборатории нейронах, полученных из человеческих стволовых клеток, использовали методику скрининга по технологии CRISPR , но с нюансом.
«Впервые были использованы человеческие нейроны, уже имеющие реальную мутацию, приводящую к болезни», — говорит Ави Самельсон (Avi Samelson), первый автор исследования, доцент кафедры неврологии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
«Эти клетки иначе обрабатывают белок тау, а значит, мы уверены в том, что выявленные нами механизмы присущи этому заболеванию именно у человека».
Мутация, вызывающая заболевание, MAPT V337M, приводит к усилению накопления белков тау, принимающих вредоносную форму.
Ранее человеческий геном уже изучали с целью выявления факторов, влияющих на риск развития болезни Альцгеймера, но не понимали лежащие в их основе молекулярные механизмы. Другие исследования описывали различия между нейронами, но не имели экспериментальной базы, необходимой для выявления причинно-следственных связей.
«Впервые мы смогли провести скрининг человеческих нейронов на гены, определяющие их устойчивость к воздействию белка тау», — говорит Мартин Кампманн (Martin Kampmann), профессор биохимии и биофизики Калифорнийского университета в Сан-Франциско и старший автор исследования.
Используя технологию CRISPR, учёные систематически проверили «почти каждый ген человеческого генома». Они подавили или дезактивировали около 20 тысяч отдельных генов в человеческих нейронах, чтобы определить влияние каждого гена на образование клубков белка тау. В целом было выявлено более тысячи генов, участвующих в их формировании.
Дополнительный скрининг позволил выделить ключевого игрока — комплексный белок CRL5SOCS4, который помогает клеткам мозга сопротивляться накоплению токсичного белка тау. Для этого он прикрепляет к белку тау молекулярную метку, делая его целью для атаки протеасомами, своего рода «мусороперерабатывающими установками» клеток.
Чтобы убедиться, соответствуют ли лабораторные наблюдения действительности, учёные обратились к «Атласу мозга пациентов с болезнью Альцгеймера» в Сиэтле (Seattle Alzheimer's Disease Brain Atlas), сборнику данных, полученных в результате анализа мозговых тканей умерших пациентов с болезнью Альцгеймера. Обнаружилось, что нервные клетки с усиленной экспрессией CRL5SOCS4 демонстрируют повышенную выживаемость.
Подпишитесь на нас, где вам удобнее: МАХ, Telegram или ОК
Токсичные компоненты белка тау образовываются и вследствие нарушения работы митохондрий. Как многие знают из научных мемов, митохондрии — это энергетические станции клетки. Когда учёные отключали гены, влияющие на функционирование митохондрий, начиналось производство фрагментов белка тау.
Они невелики, но похожи на высокоточный биомаркер, присутствующий в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера. Видимо, клетки производят этот фрагмент белка тау в ответ на окислительный стресс, форму стресса, возникающую в процессе производства энергии и усиливающуюся с возрастом и прогрессированием дегенерации нейронов.
Именно таким образом нарушение работы митохондриальных генов делает белок тау более «липким», а значит, склонным к образованию комков.
Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell.
В целом данная научная работа показывает, каким образом методы генетического скрининга могут раскрывать неизвестные ранее механизмы развития болезней. Например, учёные выявили некоторые весьма интересные пути регуляции количества белка тау, хотя пока неясно, как именно они работают.
Пригодится: Пять самых вредных диетических советов
Рано или поздно клиницисты найдут способы преобразования результатов этого и других открытий в действенное лечение.
Учёные предложили два терапевтических подхода: первый заключается в усилении активности комплекса CRL5SOCS4, что приведет к более эффективному удалению белков тау из мозга до их слипания в клубки; суть второго в поиске молекул, укрепляющих связь между комплексом CRL5SOCS4 и белком тау.
Лечение также может быть направлено на защиту протеасом от окислительного стресса, поскольку поврежденная протеасома не способна должным образом разрушить белок тау.
Как и с другим болезням, биология человека уже нашла наиболее эффективные методы самоизлечения эволюционным методом проб и ошибок. «Возможно, терапия будущего сможет усилить естественный механизм, предотвращающий нейродегенерациию», — говорит Кампманн.
Перевод: Виктор Трибунский
Источник