Жирные кислоты и иммунитет: почему потеря аппетита при болезни - это не всегда плохо

Мы привыкли бороться с симптомами болезни: сбивать температуру, заставлять себя есть. Но что, если некоторые из этих неприятных состояний — часть древней стратегии выживания?

Новое исследование Калифорнийского университета в Сан-Диего заставляет пересмотреть наши взгляды на связь между метаболизмом и иммунитетом. Учёные обнаружили, что временное повышение уровня жирных кислот в крови во время хронической инфекции — возможное следствие потери аппетита — не просто побочный эффект. Оно может быть ключевым механизмом, «заряжающим» особый тип иммунных клеток для длительной войны с вирусом.

Суть исследования: не «что», а «когда» и «как»

Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, задалось конкретным вопросом: как меняется метаболическая среда организма (уровни сахаров, аминокислот, липидов в крови) во время острой и хронической инфекции и как эти изменения влияют на поведение CD8+ Т-лимфоцитов — наших главных «киллеров» в борьбе с заражёнными клетками.

Масштаб и методы: Работа проведена на мышиной модели лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) — классической модели для изучения иммунитета. Учёные применили нецелевой метаболомный анализ, чтобы зафиксировать сотни малых молекул в крови на разных стадиях инфекции. Это подход «широкой сети», который позволяет увидеть неожиданные изменения, а не искать заранее заданное.

Главный и неожиданный вывод заключается в двух взаимосвязанных открытиях:

1. Ранняя и кратковременная перестройка. При хронической инфекции происходит резкий, но временное повышение уровня жирных кислот в крови в первую неделю. Это связано с вызванной болезнью потерей аппетита и мобилизацией жировых запасов.
2. «Питание» для резерва. Среди уже истощённых («уставших») Т-клеток есть особая популяция — стволовые T-клетки истощения (TexSTEM). Они не атакуют вирус напрямую, но являются резервом, поддерживающим пул «рабочих» клеток. Оказалось, что именно эти TexSTEM демонстрируют повышенное поглощение и накопление жиров, используя жирные кислоты для питания митохондрий и генерации энергии.

Что это меняет? Раньше фокус был на внутренних поломках в самих Т-клетках при истощении. Это исследование смещает акцент на внешнюю среду: временное изменение доступности питательных веществ может быть не помехой, а важным регуляторным сигналом, определяющим судьбу разных субпопуляций иммунных клеток в затяжном конфликте.

Что такое TexSTEM?

В условиях хронической антигенной нагрузки (например, при растущей опухоли) Т-киллеры начинают «уставать» — это называется фенотипом истощения. Однако истощение не происходит мгновенно.

TexSTEM — это промежуточная популяция клеток, которая обладает свойствами стволовых клеток:

• Самообновление: они могут поддерживать свою популяцию долгое время.
• Дифференцировка: они постоянно производят «рабочих лошадок» — терминально истощенные клетки, которые непосредственно убивают опухоль, но быстро погибают.
• Устойчивость: в отличие от обычных Т-клеток, они не «сгорают» быстро, а создают резерв иммунного ответа.

Метаболические особенности различных CD8+ Т-клеток. На этом рисунке показаны различные метаболические характеристики CD8+ Т-клеток в разных состояниях. Наивные CD8+ Т-клетки метаболически неактивны и потребляют минимальное количество глюкозы и липидов для поддержания своей низкой метаболической активности. Эти клетки в основном получают энергию в цикле трикарбоновых кислот, при этом значительную роль играет окислительное фосфорилирование. После активации эффекторные CD8+ Т-клетки становятся высокометаболически активными и увеличивают митохондриальную активность. Чтобы удовлетворить возросшую потребность в энергии для пролиферации и выполнения эффекторных функций, эти клетки увеличивают поглощение глюкозы и липидов. Для выработки энергии эффекторные CD8+ Т-клетки полагаются в первую очередь на гликолиз и окислительное фосфорилирование, что обеспечивает их быстрый рост и цитотоксическую активность. В микроокружении опухоли CD8+ Т-клетки часто истощаются, что приводит к нарушению метаболизма. В истощенных CD8+ Т-клетках снижена активность как цикла трикарбоновых кислот, так и окислительного фосфорилирования, и для удовлетворения своих энергетических потребностей они полагаются преимущественно на ферментативное окисление жирных кислот. (источник: https://www.nature.com/articles/s41423-024-01224-z)

Может ли реакция на жиры быть индивидуальной?

Здесь мы переходим от мышиной модели к человеку. Если жирные кислоты — это сигнал, то сила и последствия этого сигнала зависят от «приёмника». И вот где в игру вступает персонализация.

1. Генетика метаболизма липидов в иммунных клетках. Возьмём, например, группу генов, кодирующих белки, связывающие жирные кислоты (FABP). Эти белки — своего рода «логистический центр» внутри клетки, они переносят жирные кислоты к митохондриям для сжигания или в ядро для регуляции генов. Полиморфизмы (вариации) в генах, скажем, FABP4 или FABP5, могут влиять на то, насколько эффективно конкретная Т-клетка конкретного человека улавливает и использует этот метаболический сигнал. Для одного повышенный уровень жирных кислот станет мощной подзарядкой для стволового пула, для другого — окажет минимальный эффект.
2. Фоновое состояние иммунной системы и метаболизма. Ключевой момент исследования — временной фактор изменений. Жирные кислоты оказали регулирующее действие в конкретную «окно» времени хронической инфекции. Это означает, что реакция двух людей на один и тот же продукт, богатый жирными кислотами (например, омега-3), может быть противоположной в зависимости от ситуации. У человека с вялотекущим хроническим воспалением метаболические пути иммунных клеток уже могут быть перенастроены. Добавление жирных кислот в этой ситуации, теоретически, может иметь непредсказуемый эффект — не «подстёгивание» иммунитета, а, наоборот, поддержка нежелательных регуляторных программ.

Парадокс Омега-3: когда супрессия становится вредной

Омега-3 (EPA/DHA) известны своим мощным противовоспалительным действием (через резольвины и протектины).

• При остром воспалении это благо: мы гасим «цитокиновый шторм».
• При хронической инфекции или раке нам, наоборот, нужна определенная степень эффекторной агрессии Т-клеток. Если в этот момент «залить» систему омега-3, они могут усилить регуляторные Т-клетки (Tregs) или затормозить активацию Т-киллеров, фактически помогая болезни «спрятаться» от иммунитета.

Системные факторы, регулирующие липидный обмен и противоопухолевый иммунитет. На этой схеме показаны несколько системных факторов, регулирующих липидный обмен и влияющих на противоопухолевый иммунитет, опосредованный CD8+ Т-клетками, в том числе диета с высоким содержанием жиров, ожирение, старение, кахексия, циркадные ритмы, стресс, физические нагрузки и другие неизвестные факторы. Эти факторы регулируют липидный обмен в организме, тем самым влияя на иммунный ответ при опухолях. (источник: https://www.nature.com/articles/s41423-024-01224-z)

Практический вывод: от универсальных советов — к метаболическому контексту

Данное исследование не призывает во время болезни отказываться от еды или, наоборот, налегать на жиры. Оно указывает на принципиальную важность метаболического контекста.

Для тех, кто интересуется глубоким подходом к здоровью, это может означать, что стоит сместить фокус с вопроса «что есть для иммунитета?» на вопрос «в каком состоянии мой метаболизм и иммунная система сейчас?».

Что можно рассмотреть для более осознанного подхода (обсудив с врачом-иммунологом или нутрициологом, имеющим научный бэкграунд):

• Оценка фонового воспаления: простой анализ на С-реактивный белок может показать, есть ли в организме хроническое вялотекущее воспаление, которое может менять реакцию иммунных клеток на метаболические сигналы.
• Метаболический профиль: расширенные анализы, включающие липидограмму (спектр жирных кислот) и ацилкарнитины (те самые маркеры, которые повышались в исследовании), могут дать снимок вашего текущего метаболического ландшафта. Это уже область персонализированной медицины.

Важно: Эти шаги — не для самодиагностики, а инструменты для углублённого диалога со специалистом. Они помогают перейти от общих рекомендаций к анализу индивидуальной ситуации.

Стоит учитывать тот факт, что при некоторых вирусных инфекциях, например, при коронавирусе, жиры, снижающие уровень воспаления (чрезмерную реакцию иммунной системы), могут быть полезны и даже рекомендованы. Влияние недостаточного потребления жиров и ожирения на патофизиологию COVID-19. Повышенное потребление насыщенных жирных кислот, пониженный уровень короткоцепочечных жирных кислот и соотношение омега-3 и омега-6 в сочетании с ожирением могут привести к активации иммунной системы. Эта активация может изменить состав кишечной микрофлоры, что приводит к дисбактериозу и, как следствие, усилению системного воспаления. Сложная структура кишечной микробиоты коррелирует с нарушением созревания моноцитов и дисфункцией нейтрофилов в костном мозге. Ожирение также приводит к нарушению регуляции рецепторов ACE2 в легких, что предрасполагает и облегчает проникновение вируса и приводит к повышенному высвобождению ангиотензина II, что вызывает сосудистую (эндотелиальную) травму и микротромбоэмболию в различных органах, что приводит к полиорганной недостаточности. В совокупности эти различные факторы, приводящие к нарушению баланса в организме, могут увеличить тяжесть пневмонии и смертность, которая становится более острой в случае легочной вирусной инфекции. (источник: https://www.frontiersin.org/journals/public-health/articles/10.3389/fpubh.2020.00476/full)

Ограничения

Как аналитики, мы обязаны обозначить рамки.

1. Модель на животных. Исследование проведено на мышах с конкретной вирусной инфекцией. Метаболические пути у человека схожи, но не идентичны. Прямая экстраполяция выводов на людей, особенно на здоровых, некорректна.
2. Контекст болезни. Механизм изучен в условиях острой фазы хронической инфекции. Его роль в профилактике, при других заболеваниях (например, аутоиммунных) или у здорового человека остаётся под вопросом. Более того, введение жирных кислот на поздней стадии инфекции в эксперименте ухудшило контроль над вирусом, что подчёркивает двуликую роль этих метаболитов.
3. Смежные исследования. Работа отлично встраивается в современный тренд иммунометаболизма. Ранее, например, в исследованиях рака (работы Грегори Беата и др.) было показано, что опухолевая микросреда, обеднённая глюкозой и обогащённая лактатом, подавляет противоопухолевые Т-клетки. Данное исследование добавляет новый слой, показывая, как системные, а не только локальные, метаболические сдвиги могут программировать иммунный ответ.

Исследование из Сан-Диего — не готовое руководство к действию, а важный пазл в сложной картине взаимодействия организма и патогена. Оно напоминает нам, что организм — это целостная система, где даже неприятные симптомы могут быть частью стратегии выживания. Самый практический вывод для вдумчивого человека — это признание фундаментальной сложности и индивидуальности биологических процессов. Универсальные рецепты «для иммунитета» часто разбиваются о берега нашей уникальной генетики и текущего физиологического состояния. Настоящий прогресс лежит не в поиске волшебной таблетки, а в умении задавать правильные вопросы о работе собственного организма.

Исследование: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2419820122

------------------

💥 Эта статья — для тех, кто хочет понимать не просто «что делать», а «как это работает». Если вам интересен такой формат — ставьте «класс» 👍 Это поможет нам понять, что такой стиль рассказа по теме интересен, и мы подготовим больше материалов.

Материал подготовлен командой БИОГЕНИКИ: биологами, генетиками и специалистами по персонализированному питанию. Мы не даём медицинских рекомендаций, но помогаем понимать, как наука может служить вашему здоровью.