Рост опухоли редко бывает случайным. Он определяется тонкими молекулярными изменениями, которые постепенно выводят клетки из-под контроля. Новое исследование впервые подробно показывает, как мельчайшие изменения в одном ключевом онкогене способны по-разному влиять на поведение опухолей — от умеренного роста до агрессивного злокачественного прогрессирования.
В центре внимания оказался ген CTNNB1, который кодирует белок β-катенин — один из основных регуляторов клеточного роста и обновления тканей.
Методы
Учёные сосредоточили внимание на небольшом, но критически важном участке гена CTNNB1, известном как мутационный «hotspot». В норме этот участок служит сигналом о разрушении β-катенина после выполнения им своей функции. Когда этот механизм нарушается, белок начинает накапливаться в клетке и активировать гены, стимулирующие неконтролируемый рост.
Чтобы понять, как разные мутации влияют на поведение белка, исследователи протестировали все 342 возможные однонуклеотидные изменения в этом участке. Для этого они использовали мышиные стволовые клетки — модель, позволяющую точно редактировать геном и оценивать активность сигнального пути β-катенина. Активность каждого варианта определяли с помощью флуоресцентных маркеров, отражающих усиление сигнала роста.
Результаты исследования опубликованы в Nature Genetics.
Результаты
Экспериментальные данные показали, что мутации в одном и том же участке гена способны вызывать принципиально разные эффекты. Некоторые изменения лишь слегка усиливали активность β-катенина, тогда как другие запускали мощный сигнальный каскад, существенно увеличивая экспрессию генов, связанных с ростом опухоли.
Сопоставление лабораторных данных с генетическими профилями тысяч онкологических пациентов показало: мутации, наиболее часто встречающиеся в реальных опухолях, соответствуют тем, которые в экспериментах давали мутации с оптимальным уровнем активности β-катенина для выживания и роста в конкретной ткани.
Механизмы
Оказалось, что разные типы опухолей предпочитают мутации с разной силой активирования сигнала. Это говорит о том, что мутации не стремятся к максимальной активности, а подбираются так, чтобы обеспечить наилучшие условия для роста в данной микросреде.
Например, в случае рака печени исследователи выделили две основные группы. В опухолях с более слабыми мутациями CTNNB1 наблюдалось больше иммунных клеток, тогда как в опухолях с сильными мутациями иммунная инвазия была существенно ниже. Это свидетельствует о том, что сила мутации влияет не только на рост, но и на взаимодействие опухоли с иммунной системой.
Значение
Составленная карта мутаций предоставляет мощный инструмент для понимания того, как специфические изменения в CTNNB1 определяют поведение опухоли. Это не просто объясняет частоту и распределение мутаций в разных типах рака, но и открывает перспективы для персонализированной медицины: предсказания реакции опухоли на терапию, оценки её взаимодействия с иммунитетом и разработки новых таргетных подходов.
Особое значение это приобретает, когда сопоставлять мутационную активность с тем, как разные биологические вмешательства могут изменять рост клеток и микроокружение опухоли — аналогично тому, как обсуждается влияние куркумина на торможение опухолевого развития в исследовании учёные установили, что куркума останавливает рост раковых клеток, где растительные биоактивные соединения демонстрируют влияние на биологию злокачественных клеток.
Заключение
Подробная функциональная карта мутаций CTNNB1 показывает, что даже минимальные генетические изменения могут тонко настраивать рост опухоли и её взаимодействие с иммунной системой. Такой подход переводит изучение онкогенов от описания мутаций к пониманию их биологического «веса» и открывает путь к более персонализированным стратегиям лечения рака.
Источник
- Anagha Krishna, Alison Meynert, Karamjit Singh Dolt, Martijn Kelder, Agavni Mesropian, Ailith Ewing, Conny Brouwers, Jill WC Claassens, Margot M. Linssen, Shahida Sheraz, Gillian CA Taylor, Philippe Gautier, Anna Ferrer-Vaquer, Graeme Grimes, Hannes Becher, Ryan Silk, Albert Gris-Oliver, Roser Pinyol, Colin A. Semple, Timothy J. Kendall, Thomas Graham Bird, Anna-Katerina Hadjantonakis, Joseph A. Marsh, Josep M. Llovet, Peter Hohenstein, Andrew J. Wood, Derya D. Ozdemir. Mutational scanning reveals oncogenic CTNNB1 mutations have diverse effects on signaling. Nature Genetics, 2026; DOI: 10.1038/s41588-025-02496-5