Забытая молекула предоставила врачам сильное новое средство, способное перехитрить некоторые смертельно опасные грибки мира.
Каждый год грибковые инфекции уносят миллионы жизней, однако медицина не в состоянии поспевать за растущей угрозой. Учёные из Университета Мак-Мастера сообщают об открытии, способном поменять эту ситуацию. Они идентифицировали молекулу под названием бутиролактол А, направленную против очень опасного болезнетворного грибка по имени Cryptococcus neoformans.
Криптококковые инфекции опасны для жизни. Зачастую этот грибок приводит к заболеванию, похожему на пневмонию, и особенно он опасен для людей с ослабленной иммунной системой, включая онкологических пациентов и носителей ВИЧ. Также он известен своей устойчивостью ко многим существующим препаратам. Другие виды грибковой угрозы также демонстрируют похожее поведение, в том числе Candida auris и Aspergillus fumigates. Как и Cryptococcus, оба эти вида признаны Всемирной Организацией Здравоохранения приоритетными патогенами.
Несмотря на тяжесть этих инфекций, врачи ограничены лишь тремя основными вариантами лечения грибковых болезней.
Ограниченная терапия и токсичные побочные эффекты
Наиболее эффективные противогрибковые препараты принадлежат к классу под названием амфотерицины. Однако, эти препараты печально известны тем, что вредят также и пациентам, а не только самим патогенам. Джерри Райт, профессор департамента биохимии и биомедицины Университета Мак-Мастера, шутит, что амфотерицин часто называют «амфотерриблем» (по созвучию с фр. enfant terrible — несносный ребёнок; прим. перев.), так как он крайне токсичен для человека.
«Клетки грибов во многом похожи на человеческие клетки, так что препараты, делающие им больно, нам тоже причиняют боль, — говорит он. — Вот почему у пациентов такой небольшой выбор вариантов лечения».
Остальные два класса противогрибковых препаратов, азолы и эхинокандины, намного менее эффективны, особенно в отношении Cryptococcus. По словам Райта, азолы только замедляют рост грибка, а не убивают его организм. Эхинокандины стали бесполезны против Cryptococcus и некоторых других грибков в силу распространённой резистентности.
Молекулы-помощники как новая стратегия
Учитывая недостаточное количество одобренных к использованию препаратов, недостаточный прогресс в области противогрибковой терапии и растущей устойчивости к препаратам, сейчас исследователи концентрируют своё внимание на другом подходе с использованием соединений под названием адъюванты.
«Адъюванты — это молекулы-помощники, которые не уничтожают собственно патоген, как это делают другие препараты, но вместо этого делают его крайне чувствительным к существующим препаратам», — объясняет Райт, член Института по исследованиям инфекционных заболеваний Майкла Г. Дегрута (IIDR).
Чтобы найти адъювант, способный сделать Cryptococcus боле поддающимся к лечению, группа Райта пересмотрела тысячи соединений из обширной химической библиотеки Университета Мак-Мастера.
Вновь обнаруженная недооцененная молекула
Исследователи быстро идентифицировали перспективного кандидата. Бутиролактол А — молекула, вырабатываемая определёнными бактериями группы стрептомицетов, о которых было известно уже несколько десятилетий, но которые, по большому счёту, игнорировались. В соединениях с эхинокандиновыми препаратами они помогают этим препаратам уничтожать грибок, с которым те самостоятельно не в силах справиться.
Сначала учёные не понимали то, как работает эта молекула и почти проигнорировали её.
«Эта молекула впервые была обнаружена в начале 1990-х годов, и с тех пор на неё практически никто не обращал внимания, — говорит Райт. — Поэтому, когда она появилась на наших радарах, моим первым инстинктом было оставить её в покое. Я подумал, «это известное соединение, вроде как похожее на амфотерицин, просто ещё одна токсичная молекула, на которую не стоит тратить время».
Настойчивость окупилась
Райт говорит, что проект был продолжен благодаря настойчивости постдока Сюэфей Чень.
«На ранних стадиях активность этой молекулы внушала оптимизм, — говорит Чень, которая работает в лаборатории Райта. — Мне показалось, что если есть хоть малейший шанс того, что она может вернуть к жизни целый класс противогрибковых препаратов, нам нужно её изучить».
Последовали годы дотошного исследования, которые Райт называет «изнуряющей уголовно-сыскной работой». В итоге эти усилия помогли обнаружить принцип функционирования бутиролактола А.
Как молекула обезоруживает смертельный грибок
Чень открыла, что буттиролактол А блокирует необходимый для выживания Cryptococcus белковый комплекс. Райт в ярких красках описывает этот эффект. «Когда его заклинивает — всё летит в тартарары». Как только эта важнейшая система нарушена, грибок полностью беззащитен перед препаратами, которым до этого он сопротивлялся.
Дальнейшие эксперименты показали, что эта молекула обладает подобным эффектом в отношении Candida Auris. Учёные работали совместно с сотрудниками лаборатории профессора Брайна Комбса из Университета Мак-Мастера, также сотрудника IIDR. Результаты предполагают, что данное открытие может иметь широкий клинический потенциал за пределами отдельно взятого патогена.
Более десяти лет работы
Райт говорит, что эти результаты, недавно опубликованные в журнале Cell, представляют собой более десяти лет исследовательской работы.
«Этот первый скрининг, благодаря которому бутиролактол А попал на наши радары, был произведён в 2014 году, — отмечает он. — Более одиннадцати лет спустя, почти исключительно благодаря Чень, мы идентифицировали легитимного кандидата в препараты и абсолютно новую цель атаки другими новыми препаратами».
Это открытие знаменует собой второе противогрибковое соединение и третье новое противомикробное средство, обнаруженное лабораторией Райта за прошлый год.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Университетом Мак-Мастер.
Вам также может быть интересно: