Новая работа выявила десятки генов, регулирующих расширение повторяющихся последовательностей ДНК (тандемных повторов) — генетических участков, которые с возрастом удлиняются и теряют стабильность. Данные исследования позволяют предположить, что измерение количества повторов ДНК поможет в оценке эффективности методов лечения, замедляющих прогрессирование генетических заболеваний. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Расширение (экспансия) тандемных повторов ДНК — это тип мутации, при котором короткая последовательность нуклеотидов многократно копируется. Оно является причиной более чем 60 наследственных заболеваний, включая болезнь Хантингтона и миотоническую дистрофию. Исследование показало, что расширенные повторы ДНК присутствуют в геномах большинства людей и встречаются чаще, чем считалось ранее.
Ученые изучили данные полногеномного секвенирования 490 416 участников британского биобанка (UK Biobank) и 414 830 участников программы All of Us Research Program Национальных институтов здравоохранения США. Команда исследовала 356 131 полиморфный участок по всему геному: измерила длину повторяющихся участков ДНК и оценила их нестабильность.
Результаты показали, что геном человека содержит повторяющиеся элементы, в частности общие участки ДНК в клетках крови, которые расширяются с возрастом. Повторы в разных локусах демонстрировали склонность к тканеспецифическим мутациям, варьирующимся в зародышевой линии и крови.
Также команда выявила 29 локусов, в которых наследуемые варианты ускоряют расширение повторов ДНК (эффекты варьировали для разных локусов, но в совокупности значительно повышали нестабильность повторов). В одном повторе скорость соматического расширения нестабильных аллелей различалась в четыре раза между индивидами с самыми высокими и самыми низкими 5% полигенных показателей риска.
Важным открытием стало то, что одни и те же гены репарации ДНК могут оказывать противоположное воздействие на разные повторяющиеся участки ДНК: варианты, стабилизирующие одни повторы, дестабилизируют другие.
Расширенные повторы ДНК в гене GLS, встречающиеся примерно у 0,03% людей, были идентифицированы как новое заболевание, которое связано с 14-кратным увеличением риска тяжелых нарушений функций почек и трехкратным увеличением риска патологий печени.
Исследователи заявили, что полученные результаты указывают на возможность использования для будущих методов лечения, замедляющих экспансию, повторяющихся последовательностей в клетках крови в качестве биомаркеров взаимодействия с мишенью.
Авторы подчеркивают, что стандартные методы полногеномного секвенирования плохо детектируют длинные повторы. Прорыв стал возможен благодаря новым аналитическим инструментам, которые выявляют косвенные признаки таких мутаций в данных — даже когда точную длину повтора установить не удается.
«Наши алгоритмы позволяют находить "следы" расширенных повторов там, где обычное секвенирование их не видит. Это мощное дополнение к целевым методам анализа, и вместе они откроют путь к новым открытиям», — поясняют исследователи.
Источник: insideprecisionmedicine.com