Как вы знаете, читая мой канал/блог, иммунная система работает по принципу: иммунная клетка посылает сигнал в виде молекулы цитокина/хемокина, другая клетка (иммунная или нет) ловит этот сигнал датчиком на поверхности (рецептор) и передает дальше внутрь клетки до ядра и днк, чтобы активировать/блокировать определенные гены и как следствие, клетка в ответ выделяет какие то молекулы или не выделяет, внутри клетки происходят какие то перестроения, чтобы заставить ее выполнить какое то действие, в зависимости от изначального стимула (молекулы цитокина).
Клетка_____ молекула(цитокин)_____ рецептор на другой клетке_____ядро этой клетки____ген. схема примрено такая.
Как сигналу от рецептора с поверхности клетки быть переданным внутрь к днк? на входе в клетку сидит чиновник, что ставит печати пропуска сигнала внутрь клетки от рецептора. Это и есть янус-киназы. Далее, поставив штамп на посетителя/документ, курьеры (STAT) несут документ дальше, в головной офис– ядро, где и етсь центр принятия решений.
Итого:
- Цитокин – посетитель приходит с документом
- Рецептор – приемная, где принимают посетителей
- JAK (янус киназы) – чиновник с печатью, сидит у рецептора
- STAT – курьер, который понесет документ дальше
- Ядро – главный офис, где принимаются решения
Янус киназы– чиновники вездесущие, то есть ставят свои печати (в виде фосфорилирования) от множества посетителей и во множестве приемных. Работают они впаре, то есть по двое за смену.
Именно поэтому исследователи решили, а почему бы не создать ингибиторы янус киназ? то есть некое вещество, которое будет парализовать их работу, и курьер уже не понесет документ без печати в головной офис, сигнал прервется.
Теперь более академическим языком: JAK (Janus kinase) - семейство из четырех нерецепторных тирозинкиназ: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
JAK-киназы - ключевое звено в передаче сигнала от цитокиновых рецепторов. Цитокин связывается с рецептором — активация JAK — фосфорилирование STAT — транслокация STAT-P в ядро — изменение экспрессии генов. Это путь для десятков цитокинов— интерлейкинов, интерферонов, колониестимулирующих факторов, гормонов роста.
JAK1 — воспаление и интерфероны
особенно актуален на иммунных клетках и клетках органов-мишеней.
- Интерферон 1 типа (альфа/бета) использует JAK1 и TYK2
- Интерферон гамма ––– JAK1 JAK2
- Группа иинтерелейкинов 2, 4, 6, 7, 9, 15 ––– бОльшей частью опирается на JAK1
Соответственно, если его затормозить, то это застопорит сразу множество воспалительных путей от многих цитокинов.
Отсюда же вытекают осложнения, если мы блокируем множество цитокиновых осей сразу, то это конечно риск инфекций в первую очередь, особенно тех, которые уже есть в орагнизме, типа опоясывающего герпеса. Отсюда вытекает следом и профилактика ПЕРЕД назначением препаратов, что блокируют JAK1, это вакциинация.
Главная и самая "противная" инфекция тут - это реактивация герпес-зостер, опоясывающего лишая. Почему именно она? потому что это постоянный наш спутник после перенесенной ветрянки, и для его сдерживания нужен интереферон, который JAK1 и JAK2 активно подавляют. Исследования говорят, что если пути JAK2 и JAK3 не заболокированы, частота рецидивов на блоке только JAK1 снижается вдвое (филготиниб, например, селективный JAK1 ингибитоор имеет меньшую частоту реактиваций).
Также липидный профиль страдает при применении блокаторов JAK1, тк многие из блокируемых путей участвуют в синтезе липопротеинов и синтезе холестерина. Потому люди с сердечно-сосудистыми рисками должны тщательно наблюдаться на предмет изменений липидного профиля.
JAK2 — гемопоез, интерферон гамма, миелоидные факторы роста
- Эритропоэтин, Тромбопоэтин, Гормон роста, Пролактин ––– обычно JAK2-зависимые (часто JAK2-JAK2)
- семейство IL-3/IL-5/GM-CSF ––– значимо завязано на JAK2
- Интерферон гамма ––– JAK1 + JAK2
Если ее затормозить, ты неизбежно задрагиваешь костный мозг и ростки кроветворения, а значит место ингибитора в миелопролиферативных заболеваниях прежде всего. Совершенно естественно, что препараты, блокирующие JAK2, будут применяться в основном в гематологии.
Это преимущество станет недостатком при лечении других патологий иммунно-воспалительных, если игибитор блокирует частично JAK2 помимо других членов семьи. Цитопении, анемии, тромбоцитопении– частые спутники ингибиторов янус-киназ.
JAK3 — адаптивный иммунитет (лимфоциты) и NK
работает в основном в клетках иммунной системы (лимфоидные), потому что JAK3 привязана к общей гамма-цепи цитокиновых рецепторов.
- IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 (обычно пара JAK1 + JAK3)
JAK3 – узел для активации лимфоцитов и клеток NK. Если мы тормозим ее, мы тормозим лимфоцитарное звено, раз, а особенно Th2 иммунный ответ. Отсюда и осложнения- конечно инфекции, но при этом обходим стороной костный мозг, который работает на JAK2.
Вообще все JAK1 JAK2 JAK3 они так или иначе влияют на развитие, деление и созревание клеток адаптивного иммунитета – лимфоцитов T и B, а также NK клеток. При применении всех ингибиторов наблюдается снижение количества лимфоидных клеток, цитопении. Но они обратимы конечно.
TYK2 — L-12/23 (Th1/Th17) + часть интерферонов и IL-10
иммунные оси, связанные с Th1/Th17, плюс часть противовирусной/регуляторной сигнализации.
- IL-6, 12, 13 и IL-23 –– обычно используют TYK2 + JAK2 (это прямо связывает TYK2 с осью Th1/Th17)
- Type I IFN –– это TYK2 + JAK1
- IL-10-семейство ––– TYK2 + JAK1
TYK2 — очень привлекательная мишень, если цель приглушить IL-23/Th17-воспаление (классический пример тут псориаз), при этом оставив другие оси "свободными".
Тк тут в деле интерферон, у блокаторов TYK2 будут в побочных эффектах инфекции, и особенно реактивация герпес-зостер, о котором мы говорили в разделе JAK1 выше. И да, Деукравцитиниб имеет бОльшую частоту реактиваций.
На картинке вы видите разные цитокины, с какими JAK они связаны и какие препараты их блокируют:
Первое поколение
Первое поколение ингибиторов Янус-киназ не были селективными. Руксолитиниб, Тофацитиниб, Барицитиниб, Пефацитинибь Делгоцитиниб ингибируют в первую очередь JAK1 и JAK2. Тофацитиниб ингибирует еще и JAK3, тогда как его партнеры менее силльны в этом.
Первым в этой группе первого поколения был одобрен Руксолитиниб для лечения миелофиброза. Мутация усиления функции янус пути JAK2V617F способствует переходу миелофиброза в острый миелоидный лейкоз, а потому блокировка JAK2 была очень ктстати (костный мозг).
Одобрение для лечения миелофиброза было основано на двух рандомизированных клинических исследованиях III фазы, в которых руксолитиниб уменьшал размер селезёнки как минимум на 35%, ослаблял тяжёлые симптомы, улучшал качество жизни и демонстрировал благоприятный профиль безопасности. Далее он был также одобрен для лечения истинной полицитемии и при реакции трансплантант против хозяина
Тофацитиниб был одобрен в 2012 году для лечения аутоиммунных-воспалительных заболеваний, сначала для ревматоидного артрита, далее псориатический артрит, полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и анкилозирующий спондилит.
Барицитиниб был одобрен в 2017 году для лечения ревматоидного артрита. Далее он получил одобрение для полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей ≥2 лет.
Пефицитиниб одобрен для лечения ревматоидного артрита только в Японии, Тайване и Южной Корее.
Тк у этих препаратов нет селективности и они блокируют в той или иной степени все янус киназы, отсюда помимо пользы, вытекают побочные эффекты, которых хотелось бы избежать (та же блокада костного мозга при лечении ревматоидного артрита нам совсем не кстати). А потому все усилия были направлены на селективность блокады.
Появились препараты второго поколения, которые уже более избирательны в своей блокировке янус киназ, но все ранво имеют некий шлейф на соседа, хоть и в меньшем эффекте.
Второе поколение- селективное.
Ингибиторы JAK1 —
Аброцитиниб, Филготиниб и Упадацитиниб. При этом несмотря на заявленную селективность, в клинических дозах многие из них все равно по касательной трогают соседа.
- Упадацитиниб– заявлен как селектинвый ингибитоор JAK1, но в клин дозах влияет и на JAK2. Был одобрен в августе 2019 года для лечения умеренно тяжёлого и тяжёлого активного ревматоидного артрита. Далее показания были добавлены для псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и нерентгенологической аксиальной спондилоартропатии. В 2022 году упадацитиниб был одобрен для лечения атопического дерматита у взрослых и подростков, а также для язвенного колита и болезни Крона.
- Филготиниб был одобрен EMA и японским регулятором (PMDA), но не FDA, для лечения ревматоидного артрита (в 2020 году) и язвенного колита (в 2021 году).
- Аброцитиниб был одобрен FDA для лечения атопического дерматита в сентябре 2021 года.
Ингибиторы JAK2 —
Это конечно препараты, направленные на гематологию и лечение миелофиброза и миелопролиферативных заболеваний. Тк JAK2 это основной чиновник в костном мозге и ответственный за сигналинг эритропоэтина, тромбопоэтина и других важных фаткоров роста.
- Федратиниб
- Пакритиниб (который также ингибирует тирозинкиназу FLT3)
- Момелотиниб (который дополнительно ингибирует рецептор активина A типа 1 и повышает доступность железа)
- Руксолитиниб JAK1 JAK2
Все они одобрены для лечения миелофиброза и истинной полицитемии, резистентной к гидроксимочевине.
Ингибиторы JAK3 —
- Ритлецитиниб - на сегодня он единственный одобренный селективный ингибитор JAK3 киназы. Он одобрен EMA и FDA в 2023 году для лечения тяжёлой очаговой алопеции у взрослых и подростков ≥12 лет. Он необратимо ингибирует киназу своим отличным от других способом, делает это действиетльно селективно в отношении других янус киназ, но при этом блокирует также все семейство TEC-киназ, у которых есть такая же точка приложения, как и у JAK3.
Аллостерические ингибиторы
Также сейчас набирает обороты технология аллостерических ингибиторов JAK семейства. Я не буду пускаться в обьяснения механизма, этот тип лекарств задействует регуляторный псевдокиназный домен у JAK семейства, и за счет этого особого механизма, уже сейчас на стадии разработки понятно, что они будут еще более избирательными, без таких больших шлейфов на соседа, как у второго поколения.
Деукравцитиниб — аллостерический ингибитор TYK, единственный одобренный на данный момент. Несмотря на свою особую селективность, он все же также связывается с JAK1 и, в меньшей степени, с JAK2. При этом в клинике в используемых дозах, основной подавляемый путь JAK2 (помимо TYK).
(янус-киназы и их ингибиторы, это замечательный пример показать, что пробирка и человек--- их разделяет большая дистанция. То, в каких концентрациях и как "одинаково" в пробирке ингибитор блокирует те или иные пути, в организме человека всегда есть "основной" блокируемый, который преобладает над всеми, РАЗНЫЙ в зависимости от органа, в котором происходит действо.)
EMA и FDA в 2023 году одобряют деукравцитиниб для лечения взрослых пациентов с умеренно тяжёлым и тяжёлым бляшечным псориазом, которым показана системная терапия или фототерапия.
Что лечим?
- Алопеция ареата
- Миелопролиферативные заболевания (там длинный список)
- Реакции оттторжения трансплантата
- Хроническая экзема кистей
И список будет только расширяться, а значит и применение, а значит очень важно подготовить пациента к приему данных препаратов. И основное – это конечно вакцинация. В идеале и самое важное- от опоясывающего лишая, но в виду отсутствия вакцины в России, это мало реализуемо для большинства. На втором или скорее делит первое место — туберкулез, скрининг и контроль. Также пациенты с сердечно-сосудистыми рисками, липидный профиль, наблюдение за системой свертывания, тромбоцитами.
Это поверхностное погружение, была цель рассказать, что такое вообще Янус-киназы и какую роль они могут играть в лечении. Конечно тут по каждому препарату можно трактат написать важной информации. но теперь вы хотя бы хнаете, в какую сторону вам почитать, чтобы узнать больше.
Комментарии в телеграме @immunobee1