Двойные мРНК-маркеры в Т-клетках действуют как выключатели, предотвращающие гиперактивацию иммунной системы

Как иммунным клеткам удается поддерживать баланс, быстро атакуя патогенные микроорганизмы или рак, избегая при этом повреждения здоровых клеток?

Изучение этого иммунного "выключателя" могут помочь в борьбе с инфекциями или предотвращении аутоиммунных заболеваний. Т-клетки обеспечивают нашу безопасность, выявляя инфекции и рак и борясь с ними. Эти клетки необходимо активировать чрезвычайно быстро, чтобы они могли включить нужные гены и начать вырабатывать цитокины - химическую артиллерию, которую они используют для борьбы с угрозами. Эта активация требует тонко настроенного контроля транскриптов матричной (м)РНК - генетических инструкций, которые клетки используют для производства белков, включая цитокины. "Наша иммунная система должна поддерживать очень тонкий баланс: слишком слабая активация - и болезнь берет верх или у нас может развиться рак; слишком сильная активация - и она запускает аутоиммунитет", - объясняет Джерней Уле из Королевского колледжа Лондона, соавтор недавнего исследования, опубликованного в журнале Nature Communications.

Функция быстрого отключения или "kill switch" позволяет контролировать, как долго мРНК сохраняются в клетке. Многие мРНК в Т-клетках, в том числе и те, которые отвечают за цитокины, имеют более одного сигнала отключения. Первый - это элементы, богатые AU (аденилат-уридилат), которые представляют собой длинные цепочки нуклеотидов, сигнализирующие белкам о разрушении мРНК. Другая модификация, называемая метилированием m6a, добавляет химические "красные флажки" к мРНК, помечая их для удаления. "Мы хотели посмотреть, работают ли эти две системы вместе, поэтому мы нанесли на карту все участки метилирования m6a в мРНК Т-клеток человека до и после активации клеток", - рассказал Уле. "Мы заметили, что метилирование m6a происходит не просто случайным образом или только в ранее известных областях: оно часто происходит вблизи элементов, богатых AU".

Когда метилирование m6a происходило вблизи элементов, богатых AU, мРНК быстро разрушалась. "Мы называем эти мРНК "метастабильными", - говорит Уле. "Вместе эти два красных флажка действуют как мощный сигнал для белкового механизма клетки, вызывая разрушение мРНК и останавливая иммунный ответ. Эта система позволяет иммунной системе поддерживать баланс между недостаточной и чрезмерной активацией, обеспечивая работу Т-клеток в узком диапазоне".

Уле и коллеги продолжает изучать эту систему, исследуя, как ей можно манипулировать, чтобы заставить Т-клетки лучше бороться с раком. "Поскольку изменение способа управления мРНК может помочь ослабить или усилить иммунную систему, это открытие предоставляет много возможностей", - говорит Уле. "Поиск способа удаления этих мРНК-маркеров может помочь бороться с инфекциями или опухолями, если иммунная система слишком слаба. С другой стороны, увеличение мощности этих сигналов может снизить иммунный ответ при аутоиммунных состояниях. Эти нестабильные мРНК отвечают за множество разнообразных функций, от выработки энергии до клеточной коммуникации. Теперь, когда мы выяснили, какая комбинация сигналов является наиболее сильной, исследователи могли бы продолжить изучение того, как эта динамическая регуляция мРНК помогает различным иммунным клеткам бороться с инфекциями или опухолями или использовать ее для потенциальных новых методов лечения".