Снижение температуры кожи предшествует кратковременной утрате мышечного тонуса — катаплексии — у пациентов с нарколепсией. При этом мышиные модели показали, что охлаждение кожи способствует развитию катаплексии и снижает активность нейронов, секретирующих мелатонин, который в том числе ответственен за поддержание температуры тела. Искусственное подавление активности этих нейронов при этом способствовало развитию катаплексии. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine.
При нарколепсии человек испытывает чрезмерную дневную сонливость и приступы внезапного засыпания, которые сопровождаются катаплексией — кратковременной утратой мышечного тонуса вплоть до падений. Примечательно, что при нарколепсии во время засыпания происходит прямой переход в фазу быстрого сна, которая так же, как и каталепсия, сопровождается снижением мышечного тонуса во всем теле. Однако до сих пор неясно, следует ли рассматривать катаплексию как внедрение элементов фазы быстрого сна в бодрствование или как отдельное состояние мозговой активности.
Считается, что нарколепсия развивается из-за нарушений в работе нейронов латерального гипоталамуса, синтезирующих орексины, и снижения их продукции. Поскольку эти клетки отвечают как за бодрствование, так и за температуру тела, которая изменяется во время фазы быстрого сна, существует мнение, что каталепсия может зависеть в том числе от изменений температуры. Также неясным остается и то, насколько тесно переплетенные с нейронами латерального гипоталамуса клетки, секретирующие мелатонин и тоже ответственные за терморегуляцию, могут влиять на развитие каталепсии.
Исследовательская группа под руководством Маркуса Шмидта (Markus Schmidt) из Бернского университета провела серию экспериментов на мышах и исследовала людей с нарколепсией, чтобы выяснить, могут ли нейроны, секретирующие мелатонин, изменять свою активность в зависимости от тепловых стимулов и влиять на индукцию фазы быстрого сна и катаплексии. Сначала ученые исследовали, как изменяется терморегуляция у модельных мышей с нокаутом нейронов, синтезирующих орексины, и у людей с нарколепсией и катаплексией в условиях повседневности (за наступлением катаплексии следили с помощью дневников и носимых акселерометров). Выяснилось, что перед приступом катаплексии как у мышей, так и у людей наблюдается значительное снижение температуры кожи (p < 0,05), а также небольшое увеличение градиента температуры от кожи дистальных отделов тела к проксимальным. Снижение происходило в течение десяти минут перед приступом. Кроме того, дополнительные эксперименты показали и обратное: охлаждение кожи способствует развитию катаплексии и у мышей, и у людей.
С помощью волоконной фотометрии исследователи изучили динамику кальциевого обмена в клетках, секретирующих мелатонин, чтобы оценить их активность во время фазы быстрого сна и катаплексии у мышей. При постоянной температуре окружающей среды клетки активизировались не только во время фазы быстрого сна, но и во время катаплексии (по сравнению с бодрствованием и фазой медленного сна). Примечательно, что более высокая активность клеток наблюдалась в момент перехода в фазу быстрого сна, а более низкая предшествовала катаплексии. Охлаждение кожи приводило к относительному снижению активности нейронов как до, так и во время катаплексии.
Оптогенетическое подавление активности нейронов, синтезирующих мелатонин, у мышей с нарколепсией приводило к увеличению частоты приступов и продолжительности катаплексии при нормальной температуре окружающей среды. Напротив, повышение этой температуры обращало этот эффект вспять и приводило к снижение числа приступов катаплексии. А оптогенетическая активация нейронов, синтезирующих мелатонин, ускоряла переход в фазу быстрого сна независимо от окружающей температуры.
Наконец, с помощью иммуногистохимического окрашивания и изменения температуры окружающей среды группа Шмидта определила, что нейроны, синтезирующие мелатонин, получают активирующие моносинаптические сигналы от срединного преоптического ядра, дорсомедиального гипоталамуса и парабрахиального ядра — известных центров терморегуляции. Эти данные частично подтверждают, что центры терморегуляции на анатомическом уровне способны влиять на активность клеток, синтезирующих мелатонин, от которой зависит развитие катаплексии.
Авторы исследования считают, что эти открытия позволят не только расширить понимание патологических механизмов, лежащих в основе катаплексии, но и разработать новые подходы в диагностике и лечении нарколепсии. Так, постоянное измерение температуры кожи позволило бы предупреждать о приступах катаплексии. А знание биологических основ этого состояния может помочь в разработке специфического лечения.
Предполагается, что нарколепсия может иметь наследственный характер, хотя большое влияние оказывают и факторы окружающей среды. Впрочем, генетический вклад в риск развития болезни сделали еще неандертальцы: генетики выяснили, что среди них встречались варианты генов, ассоциированные с нарколепсией.