Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое остается неизлечимым, несмотря на десятилетия фундаментальных и клинических исследований. Ключевые заинтересованные стороны, в том числе Национальная академия наук, инженерии и медицины США (NASEM), сосредоточивают усилия на продвижении исследований БАС и улучшении результатов лечения пациентов, чтобы сделать БАС излечимым заболеванием.
Доля пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, вызванным генетической мутацией, может составлять менее 10 % от общего числа случаев. Однако изучение механизмов, приводящих к гибели мотонейронов у таких пациентов, ускоряет поиск биомаркеров и терапевтических мишеней как для наследственных, так и для идиопатических случаев. Мутации в генах SOD1, FUS, C9orf72 и TARDBP могут нарушать сигнальные пути в ЦНС и вызывать отложение нейропатологических включений. Стремительное развитие исследований в области генетического бокового амиотрофического склероза позволяет надеяться на терапевтические достижения, которые помогут остановить или предотвратить гибель мотонейронов, что имеет значение для лечения ряда заболеваний.
Мутации в гене TARDBP, который кодирует белок TDP-43, являются причиной лишь 3–5 % случаев наследственного бокового амиотрофического склероза и менее 1 % случаев, которые считаются идиопатическими. Однако открытие нейрональных включений TDP-43 как нейропатологического признака в большинстве случаев бокового амиотрофического склероза изменило наше представление о патомеханизмах, лежащих в основе нейродегенерации. Отдельная мутация TARDBP может вызывать фенотипическую гетерогенность. Большинство мутаций происходит в С-концевом участке белка TDP-43. При патологических состояниях TDP-43 перемещается из ядра в цитоплазму, где он может фосфорилироваться, расщепляться и образовывать нерастворимые агрегаты. Такое перемещение приводит к нарушению нижестоящих путей метаболизма РНК, протеостаза, функций митохондрий, окислительного стресса, аксонального транспорта и локальной трансляции. В настоящее время разрабатываются биомаркеры дисфункции TDP-43 и методы таргетной терапии, что позволяет с осторожным оптимизмом смотреть на перспективы персонализированной медицины, которая может предотвратить последствия патологии TDP-43.
