Физиологическая парадигма лузитропии: от пассивного отдыха к активному энергопотреблению
Историческое развитие кардиологии как науки долгое время опиралось на представление о том, что работа сердца ограничивается фазой сокращения, в то время как расслабление рассматривалось лишь как пассивная пауза, необходимая для восстановления энергетических ресурсов. Однако современная физиология сердца выделяет лузитропный эффект как самостоятельное и критически важное свойство миокарда, определяющее скорость и качество расслабления желудочков в фазу диастолы.[1, 2] В то время как такие классические свойства, как инотропия, хронотропия, дромотропия и батмотропия, были описаны еще в конце XIX века, понятие лузитропии вошло в научный оборот лишь в 1982 году, что ознаменовало фундаментальный сдвиг в понимании сердечного цикла.[2, 3] Этот сдвиг был обусловлен открытием того, что расслабление кардиомиоцита является не менее энергозависимым процессом, чем его сокращение.
Лузитропный эффект определяется скоростью снижения концентрации свободных ионов кальция в цитозоле после завершения фазы систолического выброса. Положительный лузитропный эффект характеризуется ускорением этого процесса, что позволяет сердечной мышце быстрее достичь состояния расслабления, обеспечивая адекватное наполнение камер кровью, особенно в условиях тахикардии.[1] Напротив, отрицательный лузитропный эффект проявляется замедлением релаксации, что ведет к росту диастолического давления в желудочках и нарушению гемодинамики.[4, 5] Анализ сердечной функции через призму пяти фундаментальных свойств позволяет более точно дифференцировать механизмы адаптации сердца к нагрузке и причины его декомпенсации.
Свойство сердца / Греческий корень / Определение и физиологическая роль / Клиническое проявление
Инотропия / Inos (волокно) / Способность к сокращению; сила мышечного напряжения [3, 6] / Увеличение ударного объема [2]
Хронотропия / Chronos (время) / Способность генерировать электрический импульс (автоматизм) [3, 7] / Изменение частоты сердечных сокращений [8]
Дромотропия / Dromos (бег) / Способность проводить электрический импульс через ткани [2, 7] / Изменение скорости проводимости в AV-узле [8]
Батмотропия / Bathmos (порог) / Способность миокарда отвечать на внешнюю стимуляцию (возбудимость) [2, 7] / Изменение порога деполяризации и риска аритмий [3]
Лузитропия / Lusis (ослабление) / Способность к активному расслаблению миокарда в начале диастолы [2, 3] / Обеспечение диастолического наполнения и снижение LVEDP [2, 4]
Понимание лузитропии как активного процесса требует детального рассмотрения молекулярных событий, происходящих на уровне саркоплазматического ретикулума (СР). Расслабление начинается, когда актин-миозиновые поперечные мостики диссоциируют, что становится возможным только при снижении концентрации кальция в цитозоле до подпорогового уровня. Энергия АТФ в этом процессе используется не для механической работы, а для активации кальциевых насосов, которые принудительно перемещают ионы против градиента концентрации.[2] Таким образом, лузитропный эффект напрямую зависит от метаболического статуса клетки и эффективности работы специфических транспортных белков.
Молекулярная архитектура кальциевого гомеостаза в диастоле
Центральным игроком, определяющим лузитропный статус сердца, является кальциевая АТФаза сарко(эндо)плазматического ретикулума изоформы 2a (SERCA2a). Этот белок представляет собой P-тип АТФазы, который отвечает за удаление примерно 70–95% цитозольного кальция в желудочковых кардиомиоцитах человека, возвращая его в просвет СР для последующего использования.[9, 10, 11] Эффективность работы SERCA2a напрямую определяет скорость расслабления и объем кальция, доступный для следующего сократительного акта, что связывает лузитропию с инотропией в единый регуляторный цикл.[4, 10]
SERCA2a обладает сложной доменой структурой, включающей десять трансмембранных спиралей и три цитоплазматических домена: нуклеотид-связывающий (N), фосфорилирования (P) и актуаторный (A).[9] Процесс транспорта ионов кальция сопряжен с гидролизом АТФ и является электрогенным: на одну молекулу АТФ насос перемещает два иона Ca2+ в просвет СР, обменивая их на два-три протона H+.[9]
Нарушение любого из этапов этого цикла — от связывания АТФ до конформационных переходов белка — приводит к развитию отрицательного лузитропного эффекта.
Регуляторный комплекс фосфоламбана
Активность SERCA2a не является константной и находится под жестким контролем регуляторных белков, основным из которых является фосфоламбан (PLN). В нефосфорилированном состоянии PLN действует как аллостерический ингибитор SERCA2a, снижая сродство насоса к кальцию.[9, 12] Это ингибирование жизненно важно для поддержания физиологического окна активности насоса и предотвращения избыточного расходования энергии в покое. Молекулярный механизм взаимодействия PLN и SERCA2a был детально изучен с помощью методов ЯМР-спектроскопии, которые выявили динамическое равновесие между различными конформационными состояниями PLN.
Цитоплазматический регуляторный домен PLN может находиться в трех основных состояниях:
1. T-состояние (Ground state): Структура является спиральной и тесно связанной с мембраной СР. В этом состоянии PLN наиболее эффективно ингибирует SERCA2a.[9]
2. R-состояние (Excited state): Домен развернут и отсоединен от мембраны, что подготавливает его к модификации.[9]
3. B-состояние: Вытянутая конформация, которая стабилизируется при фосфорилировании по остатку Ser-16. В этом состоянии PLN связывается с участком между N- и P-доменами SERCA2a, устраняя ингибирующий эффект и переводя насос в режим максимальной производительности.[9]
Фосфорилирование PLN является главным механизмом реализации положительного лузитропного эффекта при стимуляции симпатической нервной системы. Под действием катехоламинов активируется каскад β-адренорецептор — аденилатциклаза — цАМФ — протеинкиназа А (PKA), которая фосфорилирует Ser-16 фосфоламбана.[1, 9] Параллельно кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа (CaMKII) может фосфорилировать PLN по остатку Thr-17 в ответ на повышение частоты сердечных сокращений или концентрации кальция, что обеспечивает дополнительный уровень регуляции.[13]
Динамика пентамеризации фосфоламбана
Фосфоламбан существует в мембране в виде динамического равновесия между мономерами и пентамерами.[10] Долгое время господствовала гипотеза, согласно которой пентамеры являются неактивной формой хранения, а только свободные мономеры могут ингибировать SERCA2a. Однако современные исследования указывают на более сложную роль пентамеров в обеспечении динамического диапазона лузитропии.[10]
Анализ показывает, что пентамеры PLN являются предпочтительным субстратом для PKA. Конкурируя с мономерами за киназу, пентамеры ограничивают базальное фосфорилирование мономеров, тем самым максимизируя ингибирование SERCA2a в покое.[10] Это позволяет сердцу находиться в энергосберегающем режиме. При интенсивной адренергической стимуляции пентамеры обеспечивают быстрый и масштабный выброс фосфорилированных мономеров, что приводит к резкому ускорению кальциевого обмена и гемодинамики.[10] Таким образом, пентамеризация увеличивает чувствительность миокарда к регуляторным сигналам, что критически важно для адаптации к физической нагрузке и стрессу.
Дополнительные регуляторы: сарколипин и влияние частоты
Помимо фосфоламбана, в регуляции лузитропии участвует сарколипин (SLN). Экспрессия этих белков имеет выраженную камерную и видоспецифичность. В предсердиях человека SLN доминирует над PLN, тогда как в желудочках ситуация обратная.[12] Нарушение этого баланса, например, при гипертиреозе, приводит к значительному изменению скорости расслабления. При избытке тиреоидных гормонов наблюдается снижение относительного уровня обоих ингибиторов по сравнению с SERCA2a, что вызывает выраженный положительный лузитропный эффект и тахикардию.[12]
Важным аспектом является также связь между частотой сокращений и скоростью расслабления, известная как частотно-зависимое ускорение релаксации. В нормальном миокарде увеличение частоты стимуляции ведет к прогрессивному ускорению расслабления, что позволяет сохранить время наполнения диастолы. Исследования на моделях нокаута PLN показали, что этот белок является ключевым детерминантом данной зависимости.[13] У мышей, лишенных фосфоламбана, базальная скорость расслабления максимальна, и она практически не ускоряется при увеличении частоты, что ограничивает адаптационный резерв сердца.[13]
Патофизиологические основы отрицательного лузитропного эффекта
Нарушение активного расслабления миокарда (отрицательный лузитропный эффект) является одним из самых ранних маркеров повреждения сердца, часто предшествующим систолической дисфункции. Основными патогенетическими факторами здесь выступают дефицит энергии, окислительный стресс и структурное ремоделирование белков кальциевого обмена.
Ишемическое и гипоксическое повреждение
Сердце обладает чрезвычайно высокой скоростью метаболизма, и процессы расслабления потребляют до 15–30% всей энергии, генерируемой кардиомиоцитом. В условиях ишемии или гипоксии дефицит АТФ наступает крайне быстро, что приводит к немедленному угнетению активности SERCA2a.[14, 15] Отрицательный лузитропный эффект при ишемии усугубляется накоплением лактата и развитием внутриклеточного ацидоза. Ионы водорода конкурируют с ионами кальция за места связывания на SERCA2a и тропонине C, что еще больше замедляет кинетику расслабления.[15]
Особую роль играет реперфузионное повреждение. При восстановлении кровотока после эпизода ишемии происходит резкий выброс свободных радикалов кислорода и азота (пероксинитрит), которые вызывают нитрозилирование остатков тирозина в белках СР.[14, 15] Это повреждение может сохраняться в течение длительного времени, обуславливая феномен «оглушенного» миокарда (stunning), при котором сократимость и расслабление остаются сниженными даже после устранения окклюзии сосуда.[15] Хроническая ишемия ведет к состоянию «гибернации», когда кардиомиоциты намеренно снижают свою функциональную активность, включая лузитропный резерв, чтобы выжить в условиях ограниченного кровоснабжения.[15]
Роль эндотелина и вегетативного дисбаланса
Гуморальные факторы также вносят вклад в развитие отрицательного лузитропного эффекта. Эндотелин-1 (ET-1), уровень которого повышается при сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и септическом шоке, оказывает комплексное влияние на сердце.[16] Исследования на крупных животных показали, что введение ET-1 вызывает положительный инотропный эффект (через рецепторы ETA), но при этом значительно замедляет расслабление желудочков (через рецепторы ETB), увеличивая постоянную времени τ.[16] Этот разрыв между усилением сокращения и замедлением расслабления создает неблагоприятные условия для наполнения сердца и увеличивает потребность миокарда в кислороде.
Суммированы основные факторы, вызывающие отрицательный лузитропный эффект, и их механизмы действия.
Фактор повреждения / Первичный механизм / Последствие для лузитропии
Ишемия/Гипоксия / Дефицит АТФ, накопление лактата [14, 15] / Замедление захвата кальция SERCA2a [4]
Окислительный стресс / Повреждение мембран СР свободными радикалами [15] / Снижение эффективности кальциевых насосов [1]
Ацидоз / Конкуренция H+ с Ca2+ за связывание с белками [15] / Замедление диссоциации актин-миозина [2]
Гиперкальциемия / Перегрузка цитозоля кальцием [1] / Неполное расслабление миофибрилл [17]
Эндотелин-1 / Активация ETB рецепторов [16] / Удлинение времени изоволюмического расслабления [16]
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ): лузитропия как диагностический фокус
СНсФВ (HFpEF), ранее известная как «диастолическая сердечная недостаточность», представляет собой состояние, при котором фракция выброса левого желудочка остается в пределах нормы (≥50%), но пациент имеет все клинические признаки застойной сердечной недостаточности.[18, 19] В основе этого синдрома лежит неспособность желудочков к адекватному наполнению при низком давлении в предсердиях, что обусловлено как нарушением активного расслабления, так и повышением пассивной жесткости миокарда.[19, 20]
Активное расслабление против пассивной жесткости
При анализе СНсФВ критически важно разделять два компонента диастолической функции. Активное расслабление (лузитропия) происходит в основном в фазу изоволюмического расслабления и в период раннего быстрого наполнения. Оно полностью зависит от работы SERCA2a и метаболической энергии клетки.[5, 17] Пассивная жесткость проявляется в среднюю и позднюю диастолу (диастазис и предсердная систола) и определяется свойствами цитоскелета и внеклеточного матрикса.[17, 20]
Исследования показывают, что у пациентов с СНсФВ на фоне гипертензии наблюдается повышение обоих видов сопротивления наполнению. Однако механизмы их возникновения различны. Повышение пассивной жесткости связано с накоплением нерастворимого коллагена и изменением состояния титина — гигантского белка, отвечающего за эластичность кардиомиоцита.[20, 21] Гипертензия и сахарный диабет способствуют изменению фосфорилирования титина, что делает его менее растяжимым. В то же время нарушение захвата кальция из-за снижения активности SERCA2a приводит к тому, что часть актин-миозиновых мостиков остается в сцепленном состоянии даже в диастолу, создавая «активную» жесткость, которая суммируется с пассивной.[21, 22]
Моделирование сердечной гемодинамики показывает, что именно повышение пассивной жесткости оказывает более выраженное влияние на ограничение переносимости физических нагрузок у пациентов с СНсФВ по сравнению с изолированным нарушением лузитропии.[22] Тем не менее, замедленное активное расслабление является критическим фактором при увеличении частоты сердечных сокращений, когда время диастолы сокращается, и неполное расслабление ведет к резкому скачку конечно-диастолического давления (LVEDP).[5]
Клинические фенотипы СНсФВ
СНсФВ является гетерогенным синдромом. Выделяют несколько фенотипов, в которых лузитропный дефект играет разную роль:
• Гипертензивный фенотип: Характеризуется выраженной гипертрофией левого желудочка, фиброзом и значительным повышением пассивной жесткости.[19, 20]
• Метаболический фенотип (ожирение, диабет): Сопровождается системным воспалением, эпикардиальным жировым депонированием и инфильтрацией миокарда, что нарушает как активное расслабление, так и растяжимость.[19, 21]
• Старческий фенотип: Связан с возрастным снижением экспрессии SERCA2a и естественным накоплением коллагена.[19]
Для диагностики этих состояний используются натрийуретические пептиды (NT-proBNP), которые коррелируют со степенью растяжения предсердий вследствие высокого давления наполнения.[19, 23]
Методология и интерпретация показателей лузитропии в клинической практике
Оценка лузитропного эффекта требует дифференцированного подхода, сочетающего неинвазивные ультразвуковые методы и «золотой стандарт» — инвазивную гемодинамику.
Инвазивная оценка: Постоянная Тау (τ)
Постоянная времени изоволюмического расслабления желудочка, обозначаемая греческой буквой Тау (τ), считается наиболее чистым показателем активного расслабления миокарда, поскольку она практически не зависит от условий преднагрузки и постнагрузки.[5, 24] Давление в левом желудочке в фазу изоволюмического расслабления (после закрытия аортального клапана, но до открытия митрального) падает экспоненциально.
В клинической практике нормальные значения Тау составляют 30–45 мс.[5] Удлинение Тау более 48–50 мс является достоверным признаком нарушения активной лузитропии.[5, 23] Интересно, что Тау может быть увеличено даже у пациентов с нормальным уровнем натрийуретических пептидов в покое, что позволяет выявлять скрытую диастолическую дисфункцию на ранних стадиях.[23] Несмотря на высокую точность, измерение Тау требует прямой катетеризации желудочка высокочастотными датчиками давления, что ограничивает его применение исследовательскими центрами.
Эхокардиографические маркеры и их физиологическая интерпретация
Современная эхокардиография предлагает ряд суррогатных показателей для оценки лузитропного эффекта. Их интерпретация требует понимания того, на какую фазу диастолы и какой патофизиологический механизм они указывают.
Параметр ЭхоКГ / Описание и физиологический смысл / Норма/Патология
E/A отношение / Отношение скоростей раннего пассивного (E) и позднего предсердного (A) наполнения [26, 27] / Норма: >0.8. При нарушении лузитропии: <0.8 [27]
IVRT / Время изоволюмического расслабления (мс) [28] / Норма: 70±12. Удлинение (>110): нарушение релаксации [28]
e ′ (Tissue Doppler) / Пиковая скорость движения кольца митрального клапана в раннюю диастолу [17, 27] / Норма: >8 см/с. Снижение свидетельствует о лузитропном дефекте [27]
E/e′ отношение / Косвенный показатель давления наполнения левого желудочка (LAP) [17, 26] / Норма: <8. Патология (LAP ↑): >14 [26, 29]
DT (Deceleration Time) / Время замедления волны E (мс) [26, 29] / Норма: 150–240. Укорочение свидетельствует о высокой жесткости [26]
Прогрессирование диастолической дисфункции проходит через несколько стадий, которые хорошо визуализируются при допплерографии:
1. Стадия 1 (Нарушение расслабления): Из-за дефицита энергии или снижения активности SERCA2a желудочек расслабляется медленно. Пик E снижается, так как «присасывающая» сила желудочка мала. Больший объем крови переносится в фазу предсердной систолы (пик A растет), E/A<0.8.[26, 27]
2. Стадия 2 (Псевдонормализация): По мере роста давления в левом предсердии (LAP) кровь начинает выталкиваться в желудочек под высоким давлением в начале диастолы. Это маскирует лузитропный дефект: пик E вновь становится выше пика A, но тканевой доплер (e′) остается сниженным. E/e′ в этой стадии обычно находится в диапазоне 8–15.[27, 29]
3. Стадия 3 (Рестрикция): Крайне высокая жесткость миокарда и очень высокое LAP. Волна E становится высокой и узкой (E/A>2), а время замедления (DT) резко сокращается.[27]
Дополнительным важным признаком является объем левого предсердия (LAVI). Хронически повышенное давление наполнения, обусловленное отрицательным лузитропным эффектом, ведет к дилатации предсердия. LAVI >34 мл/м2 считается надежным маркером выраженной диастолической дисфункции.[17, 29]
Фармакологическая коррекция лузитропного статуса
Разработка препаратов с положительным лузитропным действием является одной из самых сложных задач в кардиофармакологии. Большинство существующих средств влияют на расслабление косвенно через модуляцию уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или чувствительности к кальцию.
Катехоламины и ингибиторы фосфодиэстеразы
Катехоламины, такие как добутамин, являются мощными положительными лузитропами.[1, 3] Их эффект опосредован фосфорилированием фосфоламбана и тропонина I через PKA. Фосфорилирование тропонина I ускоряет диссоциацию кальция от миофиламентов, что критически важно для быстрого расслабления.[4] Однако платой за этот эффект является резкое увеличение потребности миокарда в кислороде и риск жизнеугрожающих аритмий.[30]
Ингибиторы фосфодиэстеразы-3 (ФДЭ-3), представителем которых является милринон, повышают уровень цАМФ путем блокировки его распада.[31] Милринон часто называют «ино-лузитропом», так как он не только усиливает сократимость, но и существенно улучшает диастолическую релаксацию, снижая давление наполнения.[2] Это делает его препаратом выбора при острой сердечной недостаточности с признаками застоя и правожелудочковой недостаточности, где вазодилатирующий эффект милринона на легочную артерию дополняет его лузитропное действие.[2] Тем не менее, длительное применение ингибиторов ФДЭ связано с повышением смертности, что ограничивает их использование только острыми ситуациями.[30]
Левосимендан: Инотроп с уникальным лузитропным профилем
Левосимендан относится к классу кальциевых сенситизаторов. Его основной механизм — связывание с кальций-насыщенным тропонином C, что стабилизирует сократительную конформацию без увеличения концентрации кальция в клетке.[32, 33] Уникальность левосимендана заключается в том, что он практически не препятствует расслаблению в диастолу, так как его сродство к тропонину C резко падает при снижении концентрации кальция.[32]
Клинические исследования показывают, что левосимендан оказывает выраженный положительный лузитропный эффект:
• Сокращает время изоволюмического расслабления (IVRT).[33]
• Снижает давление заклинивания легочных капилляров (PCWP).[32]
• Улучшает желудочково-артериальное сопряжение.[33]
• Обладает длительным действием (до 14 дней) за счет активного метаболита OR-1896, имеющего полувыживаемость около 80 часов.[32, 33, 34]
Кроме того, левосимендан открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в митохондриях, что защищает кардиомиоциты от ишемии и улучшает энергетический баланс, способствуя поддержанию активного расслабления.[32, 33]
Истарксим и активаторы SERCA2a: Будущее лузитропной терапии
Наиболее перспективным направлением является разработка препаратов, напрямую активирующих насос SERCA2a. Лидером в этой области является истарксим (Istaroxime). Это «первое в своем классе» соединение с двойным механизмом действия: оно ингибирует Na+/K+-АТФазу (положительный инотропный эффект) и одновременно активирует SERCA2a, снимая ингибирующее влияние фосфоламбана.[35, 36]
Преимущества истарксима перед классическими средствами:
1. Положительная лузитропия без тахикардии: В отличие от добутамина, истарксим не увеличивает частоту сердечных сокращений.[36]
2. Энергоэффективность: Улучшение захвата кальция в СР снижает его уровень в цитозоле в диастолу, что уменьшает непроизводительные затраты АТФ.[11, 35]
3. Антиаритмический потенциал: Путем ускорения очистки цитозоля от кальция истарксим предотвращает спонтанные выбросы кальция из СР, которые являются триггерами желудочковых аритмий.[36]
Данные второй фазы клинических испытаний подтвердили, что внутривенная инфузия истарксима у пациентов с острой сердечной недостаточностью значительно улучшает как систолическую, так и диастолическую функцию, снижая конечно-диастолическое давление без негативного влияния на ритм.[36] В настоящее время ведутся работы по созданию пероральных форм селективных активаторов SERCA2a для лечения хронической сердечной недостаточности.[11, 36]
Перспективы генной и олигонуклеотидной терапии
Поскольку многие формы сердечной недостаточности связаны с количественным дефицитом SERCA2a, одним из подходов является генная терапия с использованием аденоассоциированных вирусных векторов для доставки гена SERCA2a в миокард.[11] Несмотря на неоднозначные результаты первых крупных испытаний (CUPID), работа в этом направлении продолжается с использованием более совершенных систем доставки.
Альтернативой является модуляция пассивной жесткости. Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), нацеленные на белок RBM20, позволяют изменять сплайсинг титина, увеличивая долю его наиболее эластичных изоформ (N2BA).[21] В экспериментальных моделях СНсФВ такое вмешательство приводило к значительному снижению диастолической жесткости и улучшению наполнения желудочков, что открывает путь к таргетной терапии «пассивного» компонента диастолической дисфункции.[21]
Резюме и клинические рекомендации
Лузитропный эффект является фундаментальным, активным и энергозависимым свойством сердца, которое определяет способность миокарда к эффективному наполнению в фазу диастолы. Центральным механизмом обеспечения лузитропии служит деятельность насоса SERCA2a, регулируемого фосфоламбаном. Нарушение этого процесса лежит в основе патогенеза сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, ишемической болезни сердца и гипертрофических кардиомиопатий.
Для практикующего специалиста ключевыми выводами являются:
1. Приоритет диастолы: Диастолическая дисфункция часто предшествует систолической. Отрицательный лузитропный эффект может быть единственной причиной одышки и застойных явлений у пациентов с нормальной ФВ.[19]
2. Комплексная диагностика: Нельзя полагаться на один параметр. Оценка должна включать тканевой доплер (e′), отношение E/e′, объем левого предсердия и, при возможности, оценку постоянной Тау.[5, 17]
3. Терапевтическая стратегия: В острых ситуациях предпочтение следует отдавать препаратам с ино-лузитропным профилем (левосимендан, милринон). В будущем ожидается внедрение прямых активаторов SERCA2a, таких как истарксим, которые позволят корректировать лузитропный дефект без побочных эффектов адренергической стимуляции.[35, 36]
4. Учет коморбидности: Гипертензия, ожирение и сахарный диабет являются мощными факторами, повреждающими лузитропный резерв через воспаление и изменение структуры титина.[20, 21]
Дальнейшее изучение лузитропного эффекта обещает переход от симптоматического лечения сердечной недостаточности к этиопатогенетической терапии, направленной на восстановление молекулярных механизмов кальциевого гомеостаза и эластических свойств миокарда.
--------------------------------------------------------------------------------
1. Lusitropy - Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Lusitropy
2. The Five -tropies of the Heart - FizzICU, https://www.fizzicu.com/the-five-tropies
3. The Five -tropies of the Heart - FizzICU, https://www.fizzicu.com/post/the-five-tropies-of-the-heart
4. Lusitropy – Knowledge and References - Taylor & Francis, https://taylorandfrancis.com/knowledge/Medicine_and_healthcare/Cardiology/Lusitropy/
5. Introduction to Tau (Diastolic Relaxation Time): Understanding the Science of Cardiac Relaxation - CD Leycom, https://www.cdleycom.com/introduction-to-tau-diastolic-relaxation-time-understanding-the-science-of-cardiac-relaxation/
6. Ionotrophy, chronotrophy, dromotrophy, lusirophy and bathmotrophy - Medicowesome, https://www.medicowesome.com/2016/06/ionotrophy-chronotrophy-dromotrophy.html
7. Physiology of the cardiovascular system, https://zona.fmed.uniba.sk/fileadmin/lf/sucasti/Teoreticke_ustavy/Fyziologicky_ustav/CVS_1_1819__Practical_.pdf
8. Cardiac Glycosides: Inotropic, Chronotropic, Dromotropic Drugs - Simple Nursing, https://simplenursing.com/inotropic-chronotropic-dromotropic-drugs/
9. Allosteric regulation of SERCA by phosphorylation-mediated ..., https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3808617/
10. Phospholamban pentamerization increases sensitivity and dynamic ..., https://academic.oup.com/cardiovascres/article/119/7/1568/7069261
11. Development of Small-molecule SERCA2a Stimulators: A Novel Class of Ino-lusitropic Agents - European Cardiology Review, https://www.ecrjournal.com/articles/development-small-molecule-serca2a-stimulators-novel-class-ino-lusitropic-agents?language_content_entity=en
12. SARCOLIPIN AND PHOSPHOLAMBAN AS REGULATORS OF CARDIAC SARCOPLASMIC RETICULUM CA2+ ATPASE - PMC - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2743185/
13. Phospholamban: a major determinant of the cardiac force-frequency relationship, https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.2000.278.1.H249
14. Effects of Normobaric Hypoxia and Adrenergic Blockade over 72 h on Cardiac Function in Rats - MDPI, https://www.mdpi.com/1422-0067/24/14/11417
15. Ischemic Cardiac Dysfunction - Cardiovascular Physiology Concepts, https://cvphysiology.com/cad/cad011
16. Positive inotropic and negative lusitropic effects of endothelin receptor agonism in vivo, https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00892.2004
17. Interpreting Diastolic Dynamics and Evaluation through Echocardiography - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11433582/
18. Классификация хронической сердечной недостаточности: Типы и характеристики, https://www.teva.ru/just-about-health/articles/klassifikaciya-hsn/
19. Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (HFpEF) - StatPearls - NCBI Bookshelf - NIH, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK599960/
20. Myocardial Stiffness in Patients With Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction, https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circulationaha.114.013215
21. Myocardial Stiffness in Patients With Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction: Contributions of Collagen and Titin | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/271648114_Myocardial_Stiffness_in_Patients_With_Heart_Failure_and_a_Preserved_Ejection_Fraction_Contributions_of_Collagen_and_Titin
22. Increased myocardial stiffness more than impaired relaxation function limits cardiac performance during exercise in heart failure with preserved ejection fraction: a virtual patient study - PubMed Central, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9707905/
23. Time constant of isovolumic pressure decay (Tau) in patients stratified... - ResearchGate, https://www.researchgate.net/figure/Time-constant-of-isovolumic-pressure-decay-Tau-in-patients-stratified-according-to_fig2_279309300
24. Time Constants of Cardiac Function and Their Calculations - PMC - NIH, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3002056/
25. Time Constants of Cardiac Function and Their Calculations, https://opencardiovascularmedicinejournal.com/VOLUME/4/PAGE/168/
26. Assessment of diastolic function by echocardiography – The Cardiovascular - ECGWaves, https://ecgwaves.com/topic/assessment-of-diastolic-function-by-echocardiography/
27. How to Measure and Grade Diastolic Dysfunction using Echocardiography - Diastology - POCUS 101, https://www.pocus101.com/how-to-measure-and-grade-diastolic-dysfunction-using-echocardiography/
28. Isovolumic relaxation time - Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Isovolumic_relaxation_time
29. Specific Echo Parameters that Indicate Elevated LAP - Cardioserv, https://www.cardioserv.net/echo-elevated-lap/
30. Положительные инотропные средства для лечения острой сердечной недостаточности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина - КиберЛенинка, https://cyberleninka.ru/article/n/polozhitelnye-inotropnye-sredstva-dlya-lecheniya-ostroy-serdechnoy-nedostatochnosti
31. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ (ФДЭ) Донецк 2021 ГОО В, https://old.dnmu.ru/wp-content/uploads/2021/02/18.-%D0%9F%D0%BE%D0%B1%D0%BE%D1%87%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B4%D0%B5%D0%B9%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B8%D1%8F-%D0%B8%D0%BD%D0%B3%D0%B8%D0%B1%D0%B8%D1%82%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B2-%D1%84%D0%BE%D1%81%D1%84%D0%BE%D0%B4%D0%B8%D1%8D%D1%81%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%B7%D1%8B-%D0%A4%D0%94%D0%AD_%D0%9A%D1%80%D0%B8%D0%B2%D1%83%D1%89%D0%B5%D0%B2-%D0%92.%D0%91.pdf
32. Levosimendan in the modern treatment of patients with acute heart failure of various aetiologies - Archives of Medical Science, https://www.archivesofmedicalscience.com/Levosimendan-in-the-modern-treatment-of-patients-with-acute-heart-failure-of-various,80898,0,2.html
33. Levosimendan in the treatment of patients with acute cardiac conditions - Via Medica Journals, https://journals.viamedica.pl/polish_heart_journal/article/download/82635/61970
34. Levosimendan - Deranged Physiology, https://derangedphysiology.com/main/cicm-primary-exam/cardiovascular-system/Chapter-978/levosimendan
35. Istaroxime stimulates SERCA2a and accelerates calcium cycling in heart failure by relieving phospholamban inhibition - PMC - NIH, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3753840/
36. Windtree Therapeutics Announces Presentation of Preclinical Data on Istaroxime and a Selective SERCA2a Activator at the European Society of Cardiology Heart Failure Conference May 17, 2025 - FirstWord Pharma, https://firstwordpharma.com/story/5959916