Раскрыт ключевой механизм, который позволяет бактерии Mycoplasma pneumoniae, вызывающей атипичную пневмонию и другие респираторные инфекции, получать холестерин и другие незаменимые липиды непосредственно из организма человека.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, было проведено учеными Исследовательского института Сан-Пау (Испания). Соавтор статьи Джон Эскола-Хиль объясняет, что "микоплазма использует белок P116 как высокоэффективный инструмент для захвата холестерина и других незаменимых липидов у организма-хозяина, механизм, который позволяет ей выживать и колонизировать ткани за пределами легких". Он добавляет, что "понимание этого процесса открывает новые возможности для предотвращения бактериального роста и изучения биотехнологических применений, основанных на сродстве патогена к тканям, богатым липидами".
Это открытие особенно актуально, поскольку Mycoplasma pneumoniae в первую очередь известна как респираторная бактерия, однако несколько исследований, в том числе и это, показывают, что она может проникать в другие ткани организма, особенно в те, которые богаты липидами. Понимание того, как происходит колонизация дыхательных путей, помогает объяснить клинические проявления за пределами легких и дает представление о его потенциальном вкладе в системные воспалительные процессы.
В отличие от других бактерий, Mycoplasma pneumoniae не может синтезировать многие липиды, необходимые для целостности своей мембраны, включая холестерин, и поэтому ее выживание полностью зависит от хозяина. В этом контексте новое исследование демонстрирует, что белок Р116 действует как высокоэффективная система поглощения липидов, способная извлекать холестерин и другие виды липидов как из липопротеинов человека, включая липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, так и из различных типов клеток.
Эксперименты, проведенные авторами, показывают, что Р116 быстро поглощает холестерин из ЛПНП и ЛПВП, но также может захватывать фосфатидилхолины, сфингомиелины и триацилглицерины. Эта способность распознавать и поглощать различные типы липидов делает Р116 важным механизмом выживания микроорганизма. Снабжая свою мембрану компонентами, полученными непосредственно от хозяина, Mycoplasma pneumoniae может адаптироваться к различным условиям в организме и заселять ткани с высоким содержанием липидов за пределами дыхательной системы.
Эскола-Хиль подчеркивает биологическую значимость этого открытия: "Р116 действует как липидные ворота для бактерии, являясь чрезвычайно универсальной системой, которая позволяет ей усваивать холестерин, фосфолипиды и сфинголипиды организма-хозяина". Он добавляет, что "такая широкая способность к поглощению липидов во многом объясняет, почему Mycoplasma pneumoniae может выживать в таких разнообразных средах и локализоваться в тканях, где другие бактерии не смогли бы процветать".
Исследование также показало, что моноклональные антитела, специфически направленные против С-концевого домена Р116, заметно блокируют поглощение холестерина бактерией, что является необходимым для ее выживания процессом. Предотвращая функционирование P116 в качестве системы поступления липидов, антитела значительно снижают рост Mycoplasma pneumoniae в клеточных культурах и ограничивает ее способность прикрепляться к атеросклеротическим поражениям человека в образцах ex vivo. Это двойное действие - замедление размножения бактерий и предотвращение их присутствия в уязвимых областях сердечно-сосудистой системы - представляет собой значительный прогресс в понимании патогенной роли этого микроорганизма.
Исследователи подчеркивают, что предотвращение такой адгезии особенно важно, поскольку присутствие Mycoplasma pneumoniae в уязвимых бляшках может способствовать локальному воспалению и нарушать стабильность очага поражения. Нестабильные бляшки более подвержены разрыву, что может спровоцировать серьезные сердечно-сосудистые осложнения. Эскола-Хиль подчеркивает: "Антитела воздействует на ключевую функцию бактерии, которая заключается в ее способности улавливать холестерин. Блокируя Р116, мы замедляем рост и предотвращаем прикрепление к атеросклеротическим поражениям". Он добавляет, что "это актуально, поскольку присутствие Mycoplasma pneumoniae в уязвимых бляшках может способствовать воспалению и нарушать их стабильность. Предотвращение такой адгезии дает возможность дополнительно защитить ткани, пораженные атеросклерозом".
Исследователи также использовали модифицированную и непатогенную форму бактерии, предназначенную для использования в качестве биотехнологического инструмента для изучения того, как она распределяется в организме. Эта разновидность микроорганизма сохраняет свою естественную способность локализоваться в богатых липидами тканях, но была адаптирована таким образом, чтобы не вызывать заболеваний. В экспериментах на мышах с гиперхолестеринемией модифицированная бактерия избирательно накапливается в печени и в атеросклеротических бляшках, что делает ее потенциальным средством доставки терапевтических молекул или диагностических агентов именно в те ткани, где они наиболее необходимы.
Эта способность к целенаправленному воздействию открывает многообещающее направление в новой области биотехнологии: использование модифицированных живых микроорганизмов в качестве систем для адресной доставки терапевтических молекул. В случае с Mycoplasma pneumoniae ее минимальный метаболизм и зависимость от липидов организма-хозяина делают ее особенно привлекательной в качестве управляемой и безопасной платформы. Эскола-Хиль резюмирует это следующим образом: "Модифицированная версия Mycoplasma pneumoniae демонстрирует естественный тропизм к печени и атеросклеротическим поражениям, что делает ее многообещающей биотехнологической платформой для изучения и лечения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний". Он добавляет, что "контролируемое использование биологии этого микроорганизма позволяет нам разрабатывать целенаправленные терапевтические стратегии, которые являются более точными и потенциально более эффективными для воздействия на ткани, пораженные атеросклерозом или жировой болезнью печени".
Помимо своей биомедицинской значимости, исследование представляет собой концептуальный прорыв в понимании Mycoplasma pneumoniae, патогена с одним из самых маленьких известных бактериальных геномов, который в значительной степени зависит от организма-хозяина в плане получения незаменимых липидов. Определение Р116 как фундаментального механизма поглощения липидов открывает новые возможности для разработки противомикробных препаратов и вакцин.
Данная работа укрепляет междисциплинарное научное сотрудничество между ведущими центрами структурной биологии, микробиологии, кардиометаболизма и биомедицинской визуализации. Это направление исследований выдвигает на передний план разработку новых биотехнологических инструментов на основе модифицированных микроорганизмов для изучения метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний и вмешательства в них.