Компания Atossa Therapeutics запускает новую программу исследований и разработок для изучения своего экспериментального перорального препарата эндоксифен в качестве потенциального средства лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).
Наша цель — оценить, может ли уникальная биологическая природа эндоксифена предложить новую, независимую от мутаций стратегию лечения для людей, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна.
Что такое эндоксифен?
Эндоксифен — это экспериментальный низкомолекулярный препарат, являющийся основным активным метаболитом тамоксифена, селективного модулятора эстрогенных рецепторов (SERM), широко используемого при других показаниях.
Поскольку эндоксифен напрямую взаимодействует с эстрогенными рецепторами, он потенциально может модулировать пути, участвующие в поддержании здоровья мышц, включая рост, восстановление и фиброз мышц. Компания Atossa разрабатывает пероральную форму эндоксифена, предназначенную для обеспечения стабильной концентрации препарата в организме и удобного приема один раз в день. Разработка и оценка препарата продолжаются.
Эндоксифен не одобрен для применения при мышечной дистрофии Дюшенна или любых других заболеваниях, вызывающих мышечную дистрофию. Его безопасность и эффективность при этих показаниях не установлены.
Почему эндоксифен необходим при мышечной дистрофии Дюшенна? – Научное обоснование
Скелетные мышцы реагируют на гормональные сигналы, в том числе на пути эстрогенных рецепторов, которые могут влиять на:
- Регенерация и восстановление мышц
- Воспаление и окислительный стресс
- Фиброз и ремоделирование тканей
Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) продемонстрировали биологическую активность в мышцах и изучаются в различных нервно-мышечных контекстах. Как мощный, активный метаболит, эндоксифен может предложить:
- Прямая модуляция эстрогенных рецепторов в мышечной ткани
- Возможность перорального применения , что позволит использовать препарат длительное время, если в конечном итоге будет доказана его безопасность и эффективность.
- Механизм , не зависящий от мутации , означает, что его, в принципе, можно изучать в более широкой популяции пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, независимо от лежащей в основе мутации гена дистрофина.
Программа компании Atossa разработана для тщательной оценки этого научного обоснования посредством доклинических и, при необходимости, будущих клинических исследований.
В настоящее время лечение мышечной дистрофии Дюшенна обычно включает в себя:
- Кортикостероиды , которые могут помочь замедлить прогрессирование заболевания, связаны со значительными побочными эффектами.
- Специфические для мутаций методы лечения , такие как пропуск экзонов или направленное воздействие на гены, доступны только пациентам с определенными генетическими вариантами.
- Поддерживающая терапия , включающая кардиологическую и респираторную помощь, физиотерапию и ортопедию.
Одобренные методы лечения
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды, такие как преднизон или дефлазакорт, представляют собой современный стандарт лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Как правило, эти препараты действуют путем модуляции тканеспецифической экспрессии генов, путей воспалительного ответа и метаболической активности посредством взаимодействия с клеточным рецептором эндогенного глюкокортикоида кортизола. Известно также, что глюкокортикоиды взаимодействуют с другими ядерными рецепторами, включая андрогенный рецептор, который играет решающую роль в регуляции скелетных мышц. Это может способствовать как улучшению мышечной силы, так и продлению способности к передвижению, что является основными преимуществами лечения глюкокортикоидами у пациентов с МДД. Было также показано, что глюкокортикоиды активируют рецепторы альдостерона (минералокортикоида), что может способствовать таким побочным эффектам, как остеопороз, замедление роста и образование катаракты. Антагонисты рецепторов альдостерона обладают кардиопротекторным действием и изучались в качестве потенциальных терапевтических средств при мышечной дистрофии Дюшенна. Синтетические глюкокортикоиды различаются по своей фармакокинетике и фармакодинамике, поэтому они оказывают различное воздействие, включая влияние на минералокортикоидную сигнализацию.Недавний метаанализ сравнивающий преднизолон с дефлазакортом у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, показал, что, хотя дефлазакорт в целом лучше замедляет прогрессирование заболевания, он также демонстрирует большую степень побочных эффектов, таких как снижение плотности костной ткани и темпов роста, а также развитие катаракты. Несмотря на свои преимущества, применение глюкокортикоидов способствует развитию последствий мышечной дистрофии Дюшенна, включая ожирение, остеопороз и задержку роста. Учет преимуществ при наличии этих существенных ограничений остается важным аспектом улучшения терапии мышечной дистрофии Дюшенна.
Ваморолон (Агамри) — это глюкокортикоид, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна в 2023 году. Он был разработан с целью сохранения мышечно-наращивающего и противовоспалительного действия глюкокортикоидов при минимизации побочных эффектов, таких как замедление роста и остеопороз. Результаты первоначальных краткосрочных исследований показывают, что ваморолон может улучшить двигательные функции, минимизируя при этом неблагоприятное воздействие на темпы роста и плотность костной ткани, наблюдаемое при применении традиционных глюкокортикоидов.
Гивиностат (Дувизат) — ингибитор гистоновой деацетилазы, одобренный FDA для применения у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) в 2024 году. Ингибиторы гистоновой деацетилазы модулируют экспрессию генов аналогично глюкокортикоидам, но точный механизм их действия при МДД неизвестен. Исследования на животных моделях предполагают, что ингибиторы деацетилазы могут стабилизировать митохондриальные нарушения и окислительный стресс, наблюдаемые при МДД. В исследовании III фазы ( NCT02851797 ) Гивиностат значительно замедлил прогрессирующую потерю двигательной функции, измеренную в протоколе подъема по лестнице. Следует отметить, что в завершенном исследовании III фазы и в продолжающемся долгосрочном исследовании ( NCT03373968 ) участники получают глюкокортикоидную терапию одновременно с Гивиностатом.
Генная терапия
Генная терапия является многообещающей, поскольку потенциально может обеспечить длительный терапевтический эффект за одну процедуру путем исправления/замены мутаций в гене дистрофина. Мутации в гене дистрофина, приводящие к ДМД, могут быть результатом делеций, укорочений или вставок гена. Разрабатываются различные подходы для решения этих генетических проблем, включая редактирование генов, добавление генов или пропуск экзонов. Например, по оценкам, 60% пациентов с ДМД могут получить клиническую пользу от редактирования генов с помощью CRISPR/Cas9. Однако проблемы, связанные с чрезмерной иммунной реакцией, вызываемой вирусными векторами и Cas9, остаются нерешенными до эффективного клинического применения этого метода. Традиционные методы генной терапии, такие как AAV, обеспечивают более короткую, но функциональную версию гена дистрофина. Ограничения этого подхода возникают, когда мутированная копия гена ДМД все еще присутствует, что вызывает конфликт и конкуренцию за связывание со многими естественными партнерами дистрофина. Кроме того, потенциальные побочные эффекты и другие нежелательные явления требуют дальнейших исследований для обеспечения безопасности этих подходов до их широкого клинического применения. Стратегии добавления генов используют генетические методы для доставки мини-белка дистрофина, выполняющего некоторые функции нативного белка. В настоящее время предпринимаются многочисленные попытки использования этой стратегии, и одна из них, Elevidys, получила ускоренное одобрение от FDA США в 2023 году и расширенное одобрение в 2024 году. Предварительные результаты показывают, что непрерывное производство частично функционального белка дистрофина может привести к улучшению двигательной функции, включая время подъема с пола, ходьбу/бег на 10 метров и время подъема по четырем ступенькам.Другие попытки использования стратегии мини-дистрофина оказались менее успешными, включая фордадистроген мовапарвовек, программу генной терапии на основе мини-дистрофина, которая недавно была прекращена после невыполнения целевых показателей и нежелательных явлений, включая смерть одного участника исследования. Программы редактирования генов и пропуска экзонов также находятся на стадии клинической разработки.
Экспериментальные методы лечения.
Большинство других методов лечения направлены на устранение патологических механизмов, возникающих в результате потери дистрофина. В настоящее время основными мишенями являются:
Повреждение мышц является ключевым патогенетическим процессом при мышечной дистрофии Дюшенна. Это повреждение обусловлено нарушением регуляции цитозольного кальция и оксида азота, повышением окислительного стресса и митохондриальной дисфункцией. Восстановление гомеостаза этих процессов является одним из современных терапевтических подходов, находящихся на стадии исследования.
Фактор клеточной коммуникационной сети 2 (CCN2) играет ключевую роль в регуляции фибробластов и фиброзе. Клиническая тяжесть ДМД положительно коррелирует с уровнями CCN2 и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) в скелетных мышцах, что делает их привлекательными терапевтическими мишенями.
Атрофия мышц, возникающая в результате нарушения регуляции поддержания скелетных мышц, является характерным признаком мышечной дистрофии Дюшенна. Бета-2-агонисты и урокортины были определены как ключевые модуляторы процесса поддержания скелетных мышц и рассматриваются в качестве терапевтических мишеней.
Потеря костной массы — распространенный симптом мышечной дистрофии Дюшенна, возникающий по множеству причин, таких как снижение физической активности, цитокины, индуцированные дефицитом дистрофина, и длительное лечение глюкокортикоидами. Поэтому методы лечения, направленные на сохранение или восстановление здоровья костей, потенциально могут улучшить качество жизни пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна.
Фиброз — это реакция на хроническое повреждение тканей и иммунный ответ. Он является основной причиной смертности у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. В настоящее время активно ведутся исследования по уменьшению или обращению вспять фиброза с целью облегчения симптомов мышечной дистрофии Дюшенна.
Воспаление играет критическую роль во многих процессах, а также в общей патологии ДМД.
Существует явная необходимость в дополнительных, общеприменимых вариантах лечения, которые можно было бы использовать как самостоятельно, так и в сочетании с существующими методами терапии. Пероральная терапия, не зависящая от мутации, — если будет доказана ее безопасность и эффективность — потенциально могла бы охватить широкий круг людей с мышечной дистрофией Дюшенна
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) остается серьезной медицинской проблемой из-за тяжелой прогрессирующей мышечной дегенерации и отсутствия излечения. Современная терапевтическая стратегия, в которой доминируют глюкокортикоиды, предлагает паллиативный эффект, но также сопряжена со значительными побочными эффектами и ограниченной эффективностью. Адъювантная терапия эндоксифеном может обеспечить улучшенное соотношение риска и пользы по сравнению с существующими терапевтическими вариантами. Хотя генная и клеточная терапия являются многообещающими и потенциально могут привести к излечению, в настоящее время существует множество препятствий для их широкого внедрения, включая стоимость этих методов лечения. Хотя еще слишком рано оценивать стоимость эндоксифена для лечения МДД, использование подхода с применением малых молекул предоставляет значительные возможности для достижения справедливой цены на лечение. В этом контексте, учитывая как предыдущие успехи, так и ограничения тамоксифена, а также известные различия между тамоксифеном и эндоксифеном, изучение эндоксифена в качестве адъювантного лечения МДД является не только инновационным, но и необходимым.