Международная команда исследователей сообщила о первом успешном испытании у людей препарата, который снижает уровень триглицеридов в крови, воздействуя на ключевой регулятор жирового обмена только в печени и кишечнике. Работа опубликована в журнале Nature Medicine.
Триглицериды — это форма жиров, в которую организм превращает избыток калорий, особенно из сахара, углеводов, жиров и алкоголя. В норме они служат энергетическим резервом, однако их повышенный уровень в крови (гипертриглицеридемия) значительно увеличивает риск инфаркта, инсульта и острого панкреатита. Существующие методы лечения включают диету, физическую активность и лекарственную терапию, но эффективные и безопасные препараты до сих пор остаются предметом активных исследований.
В центре новой работы — белок Liver X Receptor (LXR), который регулирует экспрессию генов, отвечающих за синтез и транспорт жиров. Активация LXR приводит к росту уровней триглицеридов и холестерина. Однако проблема заключается в том, что этот рецептор участвует и в защитных механизмах обмена холестерина в других тканях, поэтому его глобальное подавление может быть опасным.
Ученые под руководством Йохана Ауверкса и Мани Субраманиана из компании OrsoBio разработали соединение TLC-2716, которое действует избирательно — подавляет активность LXR только в печени и кишечнике. Препарат относится к классу «инверсных агонистов»: он не просто блокирует рецептор, а заставляет его передавать противоположный сигнал.
Выбор мишени был основан на анализе крупных генетических баз данных человека. Исследователи показали, что именно вариант рецептора LXRα, активно экспрессируемый в печени, причинно связан с повышением уровня триглицеридов. Это подтвердили и методы менделевской рандомизации.
В экспериментах на грызунах и в органоидах человеческой печени TLC-2716 снижал содержание жиров в крови, уменьшал жировую инфильтрацию печени, воспаление и признаки фиброза. Токсикологические исследования показали, что препарат в основном накапливается в печени и кишечнике, минимально затрагивая другие органы.
Затем ученые провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев. Препарат принимали один раз в сутки в течение 14 дней. Основной целью была оценка безопасности — и TLC-2716 ее успешно прошёл.
При этом даже в коротком исследовании был зафиксирован выраженный эффект: на максимальной дозе (12 мг) уровень триглицеридов снижался до 38,5%, а постпрандиальный остаточный холестерин — до 61%. Эффект наблюдался у людей с изначально нормальными показателями липидов и без приема других гиполипидемических препаратов.
Авторы подчеркнули, что селективное подавление LXR в печени и кишечнике может стать новым подходом к лечению гипертриглицеридемии и связанных с ней состояний, включая метаболически ассоциированную жировую болезнь печени. Результаты I фазы открывают путь к более масштабным клиническим исследованиям с участием пациентов.