Продолжая тему онкологии, стоит рассмотреть исследования, посвящённые препарату DON (6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) и влиянию кетогенной диеты

Продолжая тему онкологии, стоит рассмотреть исследования, посвящённые препарату DON (6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) и влиянию кетогенной диеты на опухолевый метаболизм.

Интерес к этой теме связан с тем, что многие опухолевые клетки критически зависят сразу от двух источников энергии и субстратов роста: глюкозы и глутамина. Именно эта метаболическая зависимость сегодня рассматривается как уязвимое место опухоли и лежит в основе изучения как глутамин-антагонистов, так и метаболических диетических стратегий.

Многие опухоли используют глутамин как топливо и строительный материал одновременно. Он нужен им для получения энергии, деления и восстановления ДНК. DON работает как «заглушка» для глутамина, не давая опухолевым клеткам использовать его в полном объёме.

В исследовании Targeting pancreatic cancer metabolic dependencies through glutamine antagonism (Encarnación-Rosado et al., Nature Cancer, 2023) показано, что при блокаде глутамина с помощью DON клетки рака поджелудочной железы теряют способность поддерживать нормальный обмен веществ. У них снижается выработка энергии, нарушается синтез важных молекул, и в итоге клетки оказываются в состоянии так называемого метаболического кризиса, когда им буквально не из чего поддерживать своё существование.

Отдельный интерес представляет сочетание DON с кетогенной диетой. В работе Therapeutic benefit of combining calorie-restricted ketogenic diet and glutamine targeting in late-stage experimental glioblastoma показано, что у животных с глиобластомой одновременное ограничение глюкозы через кетогенную диету и блокада глутамина с помощью DON давали более выраженный эффект, чем каждый из подходов по отдельности. Уменьшались воспаление и отёк мозга, а продолжительность жизни животных увеличивалась. Это объясняется тем, что опухоль лишается сразу двух основных источников энергии.

Параллельно ведутся исследования по изменению формы самого препарата. В работе Hypoxia-activated glutamine antagonist prodrug combined with combretastatin A4 nanoparticles for tumor-selective metabolic blockade (Journal of Controlled Release, 2023) описаны новые формы DON, так называемые пролекарства, которые активируются преимущественно в опухолевой ткани. Это позволяет сильнее воздействовать на опухоль и при этом снижать нагрузку на здоровые ткани, то есть уменьшать побочные эффекты.

Кетогенная диета сама по себе также рассматривается как вспомогательный инструмент в онкологии. Суть её в резком снижении углеводов и переходе организма на использование жиров и кетоновых тел. Многие опухоли плохо адаптируются к такому режиму, так как привыкли получать энергию в основном из глюкозы. В клиническом исследовании A phase 1 safety and feasibility trial of a ketogenic diet plus standard of care for patients with recently diagnosed glioblastoma (2025) показано, что кетогенная диета может быть безопасно использована у пациентов с глиобластомой вместе со стандартным лечением, а ряд показателей выживаемости оказался лучше ожидаемых. Отдельный клинический случай описан в работе Ketogenic Metabolic Therapy, Without Chemo or Radiation, for the Long-Term Management of IDH1-Mutant Glioblastoma, где пациент с глиобластомой жил значительно дольше ожидаемого срока, придерживаясь кетогенной диеты без химио- и лучевой терапии, что подчёркивает возможную роль метаболического подхода.

Обзорные работы подчёркивают, что кетогенная диета может влиять на опухоль за счёт снижения доступности глюкозы и вынужденной метаболической перестройки клеток, однако авторы честно отмечают, что крупных контролируемых клинических исследований пока недостаточно, и этот подход остаётся дополнительным, а не основным.

Совместное применение DON и кетогенной диеты рассматривается как метаболическая стратегия «двойного удара». Диета ограничивает доступ глюкозы, а DON блокирует использование глутамина. В результате опухолевые клетки оказываются в энергетическом дефиците, хуже растут и легче гибнут. При этом есть данные, что на фоне кетогенной диеты токсичность DON может снижаться, что делает такую комбинацию особенно интересной для дальнейших исследований.