Генетическая архитектура и механизмы взаимодействия хозяина и микробиома

Кишечный тракт млекопитающих является домом для триллионов метаболически активных, иммуномодулирующих микроорганизмов.

У людей состав микробиома кишечника коррелирует со многими заболеваниями и в некоторых случаях манипуляции с микробиомом позволяют предположить, что эти взаимосвязи носят причинно-следственный характер. На состав микробиома кишечника влияют различные факторы, в том числе инфицирование матери при родах, диета, медикаментозное лечение, генетические особенности и перенос микроорганизмов от членов семьи и неродственных социальных партнеров. Лучшее понимание того, как действуют эти факторы, могло бы открыть новые возможности для медицины. Недавнее исследование на крысах, проведенное учеными из Калифорнийского университета и опубликованное в журнале Nature Communications, раскрывает новый способ, которым переплетаются гены и социальные взаимодействия: посредством обмена комменсальными кишечными микробами, которые перемещаются между индивидуумами.

У людей только два гена надежно ассоциированы с кишечными бактериями: ген лактазы, который влияет на микроорганизмы, переваривающие молоко, и ген группы крови ABO, который влияет на микробы с помощью неизвестных механизмов. Объединение генетических данных и данных о микробиоме 4000 генетически уникальных крыс позволило исследователям проверить, какие генетические эффекты проявляются в различных условиях. "Нам было интересно узнать, повлияет ли генетическая изменчивость этих животных на их кишечный микробиом. Это была отличная возможность, потому что все животные едят одну и ту же пищу, поэтому нам не нужно беспокоиться о том, что гены влияют на их микробиом, например, через выбор пищи. Это гораздо более простая система", - рассказал соавтор исследования Абрахам Палмер.

Ученые выявили три генетические области, которые последовательно влияли на кишечные бактерии. Наиболее тесная связь была обнаружена между St6galnac1, геном, который добавляет молекулы сахара в слизистую кишечника, и обилием бактерий Paraprevotella, которые питаются этими сахарами. Вторая область, содержащая несколько генов, которые формируют защитный слой слизи, коррелировала с бактериями Firmicutes. Третья область включала Pip, ген, кодирующий антибактериальный пептид, и была связана с Muribaculaceae, семейством бактерий, обычно встречающихся как у грызунов, так и у людей. Исследование показало, что некоторые гены благоприятствуют определенным кишечным бактериям, и они могут распространяться при тесном социальном контакте. "Мы увидели, что генетические влияния передаются другим индивидам через социальные контакты", - пояснил Палмер. "Гены формируют микробиом кишечника, и мы обнаружили, что значение имеют не только наши собственные гены".

Исследователям удалось оценить, насколько микробиом каждой крысы определяется ее собственными генами по сравнению с генами ее соседей по клетке. Классическим примером этого явления, известного как "косвенные генетические эффекты", является ситуация, когда гены матери влияют на рост или иммунную систему ее потомства с помощью окружающей среды, которую она обеспечивает. Контролируемые условия исследования позволили авторам изучить эти эффекты совершенно по-новому, построив вычислительную модель, отделяющую прямое генетическое воздействие на микробы человека от косвенного воздействия социальных партнеров. "Поскольку крысам в этом исследовании назначали случайных социальных партнеров, это устраняет все проблемы, которые могли бы возникнуть у людей, которые по большому счету сами выбирают себе социальных партнеров", - сказал Палмер.

Ученые обнаружили, что численность некоторых видов Muribaculaceae была обусловлена генетическими эффектами, которые распространялись в обществе посредством микробного обмена. "Мы, вероятно, раскрыли только верхушку айсберга", - сказал Палмер, отметив, что по мере совершенствования методов профилирования можно будет идентифицировать гораздо больше микробов.
Таким образом, демонстрируя, что генетические факторы могут быть связаны с передачей кишечных микробов, эта работа раскрывает новый механизм, посредством которого генетика одной особи может распространяться на всю социальную группу, изменяя биологию других особей без изменения их ДНК. Учитывая растущее число доказательств того, что микробиом кишечника играет важную роль в поддержании здоровья, если аналогичные эффекты будут обнаружены у людей, это может означать, что генетическое влияние на риск заболевания, возможно, было существенно недооценено в предыдущих исследованиях.

"Хотя у людей детали будут отличаться от того, что мы находим у крыс, исследование указывает путь к пониманию механизмов того, как гены хозяина и микроорганизмов работают вместе, вызывая сложные заболевания, в которые вовлечен микробиом, которые варьируются от сердечно-сосудистых заболеваний до ожирения и болезни Альцгеймера", - сказал Палмер.