Иногда мозг словно нажимает на тормоз ещё до того, как успевает разогнаться. Он формируется, закладывает основные структуры — и вдруг рост замедляется, а затем почти останавливается. Новое исследование показывает: причиной может быть всего одна мутация в «внутреннем каркасе» клетки, которая нарушает самый ранний и критически важный этап развития мозга.
Методы исследования — мозг в пробирке
Работу выполнила команда учёных из Медицинской школы Ганновера (Hannover Medical School), совместно с исследователями Германского центра приматов (German Primate Center).
Результаты опубликованы в журнале «EMBO Reports».
В центре исследования — редкий генетический синдром Барейтсера–Винтера, при котором у пациентов часто развивается микроцефалия. Учёные сосредоточились на мутациях в генах актина — белка, формирующего цитоскелет, то есть внутренний «скелет» клетки.
Чтобы понять, как именно эта мутация влияет на развитие мозга, исследователи перепрограммировали клетки кожи пациентов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, а затем вырастили из них трёхмерные мозговые органоиды — мини-модели раннего человеческого мозга.
Основные результаты — мини-мозг с большими проблемами
Уже через 30 дней различия стали очевидны. Органоиды, полученные из клеток пациентов, оказались примерно на 25 % меньше, чем органоиды из клеток здоровых доноров.
Особенно сильно пострадали вентрикулярные зоны — области, где скапливаются клетки-предшественники, из которых затем формируются нейроны коры головного мозга. Именно здесь закладывается будущий объём и сложность мозговых структур.
Механизмы — сбой в ориентации деления клеток
Более детальный анализ показал серьёзный дисбаланс в составе клеток. Количество апикальных прогениторных клеток, ключевых для роста коры, резко снижалось. Зато возрастала доля базальных прогениторов, которые обычно появляются позже, когда мозг уже активно сформирован.
Используя высокоразрешающую микроскопию, учёные увидели, что проблема кроется в ориентации деления клеток. В норме апикальные прогениторы делятся преимущественно перпендикулярно поверхности желудочков, что позволяет сохранять их популяцию.
При мутации актина эта схема ломалась: клетки всё чаще делились под углом или горизонтально. В результате они хуже самообновлялись, чаще «отрывались» от вентрикулярной зоны и преждевременно переходили в другое клеточное состояние.
По словам Майкла Хайде (Michael Heide), научного сотрудника и руководителя группы в Германском центре приматов (German Primate Center), именно это нарушение ориентации деления стало решающим фактором уменьшения размера мозга.
Тонкие дефекты с большими последствиями
Электронная микроскопия выявила и другие, менее заметные, но важные изменения. Поверхность вентрикулярной зоны стала неровной, между клетками появлялись атипичные выступы, а в местах контакта накапливался тубулин — ещё один ключевой белок цитоскелета, участвующий в делении клеток.
Формально клетки оставались «целыми», но этих микроскопических искажений оказалось достаточно, чтобы изменить их поведение и судьбу.
Проверка гипотезы — мутация как единственная причина
Чтобы убедиться, что все наблюдаемые эффекты связаны именно с мутацией актина, исследователи провели контрольный эксперимент. С помощью CRISPR/Cas9 они внесли ту же самую мутацию в здоровую линию стволовых клеток.
Результат оказался однозначным: органоиды из отредактированных клеток воспроизвели все ключевые дефекты. Это стало прямым доказательством того, что одна точечная мутация способна запустить каскад нарушений раннего развития мозга.
Значение для медицины — диагноз важнее лечения
По словам Индры Нихауc (Indra Niehaus), научного сотрудника Медицинской школы Ганновера (Hannover Medical School), это первое клеточное объяснение микроцефалии при синдроме Барейтсера–Винтера.
Авторы подчёркивают: поскольку заболевание связано с очень ранними этапами внутриутробного развития, терапевтические вмешательства у человека крайне сложны. Однако результаты важны для генетической диагностики и интерпретации мутаций.
В долгосрочной перспективе исследователи не исключают, что препараты, влияющие на взаимодействие актина и микротрубочек, могут открыть новые подходы — пусть и не в ближайшем будущем.
Заключение — рост мозга зависит от геометрии
Это исследование наглядно показывает, насколько хрупким может быть раннее развитие мозга. Иногда судьбу всей структуры решает не количество клеток и даже не скорость деления, а угол, под которым это деление происходит. Понимание таких механизмов помогает по-новому взглянуть на происхождение врождённых нарушений развития мозга и хорошо сочетается с более широкими данными о том, как формируются нейронные структуры на самых ранних этапах — в том числе с наблюдениями о том, что нейроны соединяются друг с другом в процессе развития мозга, когда они проявляют спонтанную активность, подробно описанными в материале «Нейроны соединяются друг с другом в процессе развития мозга, когда они проявляют спонтанную активность». В итоге становится ясно: даже минимальные сбои в клеточной архитектуре могут задать траекторию развития мозга на всю жизнь.
Источник
- Indra Niehaus, Michaela Wilsch-Bräuninger, Felipe Mora-Bermúdez, Fabian Rost, Mihaela Bobic-Rasonja, Velena Radosevic, Marija Milkovic-Perisa, Pauline Wimberger, Mariasavina Severino, Alexandra Haase, Ulrich Martin, Karolina Kuenzel, Kaomei Guan, Katrin Neumann, Noreen Walker, Evelin Schröck, Natasa Jovanov-Milosevic, Wieland B Huttner, Nataliya Di Donato, Michael Heide. Cerebral organoids expressing mutant actin genes reveal cellular mechanism underlying microcephaly. EMBO Reports, 2025; DOI: 10.1038/s44319-025-00647-7