Паратгормон и механизм его действия
Паратгормон (ПТГ, паратиреоидный гормон, паратирин, паратиреоидин) образуется в клетках околощитовидных желез (ОЩЖ) из пропаратгормона (проПТГ) и представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 84 аминокислотных остатков.
В крови циркулируют три формы ПТГ: интактный ПТГ (иПТГ - 5-30%); биологически активные С-терминальный фрагмент (70-95%) и N-терминальный фрагмент (до 1%).
Также существует ПТГ-подобный пептид, который синтезируется и секретируется различными нормальными тканями и злокачественными опухолями.
ПТГ вместе с кальцитонином и витамином D регулируют обмен кальция в организме.
Органами-мишенями для ПТГ являются кости, почки и опосредованно - кишечник.
Основная функция ПТГ заключается в поддержании постоянного уровня кальция в крови.
Наряду с этим ПТГ оказывает влияние на обмен фосфора и магния.
ПТГ вызывает повышение уровня кальция в крови, снижение уровня кальция в костях, увеличение абсорбции кальция в кишечнике путём индукции синтеза активной формы витамина D (кальцитриола), снижение уровня фосфора в крови путём увеличения его выведения почками, повышение реабсорбции магния в канальцах почек.
Значение кальция в организме
В организме около 99% кальция депонируется в костной ткани и лишь 1% циркулирует во внеклеточной жидкости и в плазме крови.
В плазме кальций присутствует в ионизированной форме (около 50%), в связанном с белками состоянии (45%, в основном с альбуминами) и с комплексирующими анионами (фосфатом, цитратом - около 5%).
Метаболически активной считается свободная (ионизированная) форма кальция.
Содержание кальция в сыворотке крови в норме составляет 2,25-2,55 ммоль/л (9-10 мг/100 мл), а ионизированного – 1,2 ммоль/л (4,8 мг/100 мл).
Функции кальция в организме исключительно многообразны:
- Кальций служит основным минеральным компонентом скелета.
- Участвует в инициации мышечного сокращения за счет образования комплекса с кальций-связывающим белком тропонином С.
- Участвует в проведении нервного импульса в нервно-мышечной передаче на уровне синапсов.
- Регулирует проницаемость мембран нейронов и миоцитов.
- Стимулирует многие секреторные и биосинтетические процессы в экзо- и эндокринных клетках.
- Регулирует каталитическую активность многих ферментов.
- Опосредует в качестве вторичного передатчика эффекты ряда гормонов и нейромедиаторов.
- Участвует в контактном узнавании клеток благодаря образованию кальциевых мостиков между мембранами соседних клеток.
- Входит в состав мембраны клеток и обеспечивает стабильную форму клеток.
- Стимулирует свертывание крови путем активации ряда стадий, обеспечивающих превращение протромбина в тромбин.
- Регулирует окислительное фосфорилирование в митохондриях клеток.
- При значительном снижении концентрации кальция в крови и тканевой жидкости возникают: дезинтеграция тканей, деформация клеток, нарушение проницаемости мембран, гиперактивность нейронов, спазм мышц (тетания), снижается свертываемость крови, размягчаются кости и т. д.
- При избытке кальция развиваются кальцификация мягких тканей, снижается окислительное фосфорилирование и т. д.
Физиология фосфорно-кальциевого обмена
ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции паратгормона.
В клетках ОЩЖ первоначально синтезируется пептид-предшественник, состоящий из 115 аминокислотных остатков (препроПТГ), который в результате протеолиза N-конца трансформируется в активную молекулу ПТГ, включающую 84 аминокислотных остатка.
ПТГ хранится в секреторных гранулах паратиреоцитов и высвобождается при снижении концентрации ионизированного кальция крови.
На поверхности паратиреоцитов имеется кальций-чувствительный рецептор CaSR (calcium-sensing receptor), модулирующий синтез и секрецию ПТГ, которая увеличивается при низком уровне кальция в крови и снижается при его повышении.
ПТГ циркулирует в крови и связывается с трансмембранным рецептором PTH1R (Parathyroid Hormone 1 Receptor), сопряженным с G-белком.
Активация PTH1R в костях и почках приводит к повышению уровня кальция в крови и к последующему подавлению продукции ПТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Физиология фосфорно-кальциевого обмена
ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции паратгормона.
В клетках ОЩЖ первоначально синтезируется пептид-предшественник, состоящий из 115 аминокислотных остатков (препроПТГ), который в результате протеолиза N-конца трансформируется в активную молекулу ПТГ, включающую 84 аминокислотных остатка.
ПТГ хранится в секреторных гранулах паратиреоцитов и высвобождается при снижении концентрации ионизированного кальция крови.
На поверхности паратиреоцитов имеется кальций-чувствительный рецептор CaSR (calcium-sensing receptor), модулирующий синтез и секрецию ПТГ, которая увеличивается при низком уровне кальция в крови и снижается при его повышении.
ПТГ циркулирует в крови и связывается с трансмембранным рецептором PTH1R (Parathyroid Hormone 1 Receptor), сопряженным с G-белком.
Активация PTH1R в костях и почках приводит к повышению уровня кальция в крови и к последующему подавлению продукции ПТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Действие паратгормона на кости
Кость состоит из органического матрикса (35%) и неорганического минерального вещества (65%).
Постоянный обмен веществ и структура костной ткани обеспечивается согласованным действием остеобластов и остеокластов.
Остеокласты – большие многоядерные клетки, участвующие в процессах резорбции костной ткани; действуют только на минерализованную кость и не изменяют матрикс кости.
Остеобласты – клетки, способствующие новообразованию костной ткани и её минерализации.
Местом приложения воздействия ПТГ на кости является прежде всего диафизарный отдел длинных трубчатых костей.
ПТГ способствует увеличению количества остеокластов и повышению их активности, что приводит к резорбции костной ткани с выходом кальция из костного матрикса.
ПТГ взаимодействует с рецепторами остеобластов, в которых усиливается продукция местных факторов, активирующих остеокласты и их клеток-предшественников.
В результате действия ПТГ на кости повышается уровень кальция в крови.
Действие паратгормона на почки
ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах, т.е. уменьшает экскрецию кальция с мочой и повышает уровень кальция в крови; угнетает реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, что ведет к фосфатурии и снижению уровня фосфора в крови; повышает выделение с мочой калия, натрия, хлоридов, цитратов, сульфатов и вызывает ощелачивание мочи.
ПТГ повышает активность 1α-гидроксилазы в канальцах почек, под влиянием чего происходит конверсия неактивного 25-гидроксивитамина D (25-гидроксихолекальциферола) в биологически активный 1,25-дигидроксивитамин D (1,25-дигидроксихолекальциферол, кальцитриол), который стимулирует всасывание кальция в кишечнике посредством активизации специфического кальций-связывающего белка.
Также ПТГ снижает активность 24-гидроксилазы, которая инактивирует кальцитриол.
В результате действия ПТГ на почки повышается уровень кальция в крови и снижается уровень фосфора в крови.
Действие паратгормона на кишечник
ПТГ стимулирует абсорбцию кальция в тонком кишечнике косвенным путем за счет повышения активности 1α-гидроксилазы в проксимальных канальцах почек, которая катализирует превращение 25-гидроксихолекальциферола [25(ОН)D3] в активную форму витамина D (1,25-дигидроксивитамин D, кальцитриол, 1,25-дигидроксихолекальциферол [25(ОН)2D3]), которая стимулирует образование в стенке тонкой кишки специфического кальций-связывающего белка, способствующего усилению всасывания кальция в кишечнике (в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке, но также в некотором количестве в подвздошной кишке и толстой кишке).
Также ПТГ снижает активность 24-гидроксилазы, которая инактивирует кальцитриол.
В результате опосредованного через витамин D воздействия ПТГ на кишечник повышается уровень кальция в крови.
Наряду с паратгормоном в регуляции обмена кальция участвует кальцитонин, синтезируемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы (ЩЖ) и , представляющий собой полипептид из 32 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 3000 Д; период полураспада ~5 минут.
Являясь антагонистом паратгормона, кальцитонин тормозит костную резорбцию, подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, стимулируя их экскрецию почками с мочой; в результате концентрация кальция в крови снижается.
Также кальцитонин стимулирует поглощение костной тканью фосфора и уменьшает выделение фосфора из костей, таким образом, содержание фосфора в крови понижается.
Основная физиологическая роль кальцитонина заключается в поддержании структуры скелета во время роста, беременности и лактации, когда потребность тканей в кальции резко возрастает.
Наряду с паратгормоном и кальцитонином важным регулятором обмена кальция и фосфора служит кальцитриол, являющийся активной формой витамина D.
С помощью витамин D-связывающего белка холекальциферол поступает в клетки проксимальных извитых канальцев почек, где подвергается гидроксилированию, в результате чего образуется кальцидиол (25-гидроксихолекальциферол [25(ОН)D3], который при участии паратгормона под влиянием 1α-гидроксилазы превращается в в активную формуу витамина D - кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол [25(ОН)2D3]).
Кальцитриол оказывает непосредственное влияние на почки, увеличивая реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах, а также стимулирует всасывание кальция в кишечнике посредством активизации специфического кальций-связывающего белка, способствующего усилению всасывания кальция в кишечнике (в основном в тощей и двенадцатиперстной и кишке).
Другие влияния на обмен кальция
Помимо паратгормона, кальцитонина и витамина D на гомеостаз кальция в организме влияют и другие гормоны:
- Глюкокортикоиды повышают резорбцию кости, снижают скорость образования новой костной ткани, повышают экскрецию кальция почками, снижают абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте, снижают активность остеобластов;
- Гормон роста (соматотропин) повышает экскрецию кальция почками, активность остеобластов и процессы минерализации во вновь образованной костной ткани и увеличивают активность остеокластов и минерализацию в ранее образовавшейся кости;
- Тиреоидные гормоны (избыток Т3 и Т4) повышают экскрецию кальция с мочой, увеличивают резорбцию кости;
- Глюкагон способствует развитию гипокальциемии посредством прямого влияния на кости (снижая резорбцию) и опосредованно - через стимуляцию высвобождения кальцитонина;
- Половые гормоны снижают экскрецию кальция с мочой и калом, стимулируют активность остеобластов.
- Остеокальцин - неколлагеновый белок костной матрицы, синтезируется остеобластами, является медиатором действия витамина D на кости, повышает содержание кальция в крови.
Автор - Иогансен Юрий Александрович, врач ультразвуковой диагностики, кандидат медицинских наук.