Всем привет.
Перед тем, как продолжить рассуждения на тему сравнения иммунитетов переболевших и привитых в плане защиты от тяжелого течения заболевания, я понял, что неплохо бы вернуться назад, в первый год с начала массовой вакцинации.
Дело в том, что в прошлой публикации я сравнивал эти виды иммунитетов в более поздние сроки пандемии, когда в популяции были актуальны те или иные подварианты Омикрона. А эти варианты вируса, как мы знаем, имеют очень большое количество мутаций (несколько десятков), причем именно в S-белке вируса, ответственном для связывание вируса с клеткой.
Но одновременно эти изменения сильно изменили с способность связываться с вирусом нейтрализующих антител. И само собой изменили не в лучшую сторону. Это вполне ожидаемо привело к снижению эффективности иммунитетов, как постинфекционного так и поствакцинального.
Правда, как мы убедились в прошлом нашем обсуждении, особенно снизилась эффективность иммунитета привитых.
Что вполне объяснимо даже с точки зрения общей теории, так как иммунитет переболевших создает больше инструментов для борьбы с вирусом, чем иммунитет после вакцинации.
Подробнее об этом я рассуждаю вот в этом ролике.
https://www.youtube.com/watch?v=ApwuRmWg-Ik&t
Исходя из этого интересно проанализировать изначальную ситуацию.
Может быть до появления сильно изменившихся вариантов вируса поствакцинальный иммунитет очень надежно защищал от заболевания?
Напомню, что как только началась вакцинация, продвигался именно такой тезис о том, что прививка надежно защищает от заболевания, как такового.
Сейчас это уже многие забыли, так как сторонники массовой вакцинации по ходу пандемии поэтапно меняли продвигаемые тезисы.
Я на всякий случай напомню этими скринами из публикаций того периода.
Как видим, Собянин говорит о том, что 99% привитых не заболевают.
Попова говорит о том, что клинические проявления встречаются у 1 из 300, то есть по ее мнению процент привитых, которые заболевают еще ниже.
А Гинцбург вообще не исключал то, что иммунитет после прививки может быть длительным, вплоть до пожизненного.
Ссылки на эти публикации я не привожу, так как их можно очень быстро найти через любой поисковик просто введя текст с картинки.
Вспомним так же о том, что сами производители вакцин говорили о весьма высокой эффективности вакцин. Про Спутник V заявлялось 91.6% эффективности, а про Pfizer и Moderna и того выше, около 95%.
И эти данные были вроде как вполне обоснованы, так как базировались на результатах 3-х фаз рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые проводились по самым высоким стандартам.
Это были двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования. В иерархии доказательности в рамках доказательной медицины такой стандарт считается самым высоким. Более убедительными там признаются только метаанализы многих исследований.
Так что результатам этих исследований можно верить.
Или не совсем?
Давайте в этом разберемся вместе с вами.
Давайте подробно ознакомимся с тем, как проводились РКИ вакцины Спутник V
Вот скрин страницы Государственного реестра лекарственных средств:
Вставил бы ссылку, но она огромная.
Если кто будет сомневаться, пишете, скину в комментариях.
Как видим, срок 3 фазы изначально составлял с 25.08.2020 по 31.12.2022 г.
То есть 3 фаза должна была продолжаться 2 года 4 месяца.
Впоследствии этот срок был сокращен до примерно 8 месяцев.
Вот ссылка на описание измененного процесса проведения 3 фазы РКИ
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04530396?utm_source=chatgpt.com#study-record-dates
Скрин из этой публикации с измененными сроками проведения испытаний:
Как видим, срок испытаний здесь уже обозначен с 7.09.2020 г. по 1.05.2021 г.
То есть с 2 лет 4 месяцев он сократился до почти 8 месяцев.
При этом, исследования были начаты, как и предполагалось 7 сентября 2020 г, но уже 24 ноября, то есть по прошествии чуть более 2.5 месяцев была проведена промежуточная оценка эффективности вакцины.
Все это описано в публикации в журнале The Lancet с промежуточным анализом результатов 3 фазы РКИ «Спутник V»:
https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS0140-6736(21)00234-8/fulltext
Промежуточная оценка эффективности вакцины была проведена по этическим соображениям. Цитата из публикации в журнале The Lancet.
Цитата:
«В первоначальном протоколе исследования не было указано целевое количество событий. Однако из-за роста заболеваемости COVID-19 в России 5 ноября 2020 года в протокол клинического исследования были внесены изменения, в том числе был проведён промежуточный анализ для предварительного расчёта эффективности вакцины и определения этической целесообразности дальнейшего включения группы плацебо в исследование в условиях растущей пандемии, если вакцина окажется эффективной.»
Вот скрин из публикации в журнале The Lancet:
Так что для определения эффективности вакцины были использованы данные полученные ДО 24 ноября 2020 г.
Но поскольку прививали испытуемых поэтапно, то к этому моменту средний срок наблюдения за испытуемыми был заметно меньше.
Цитата:
"Медиана времени от получения первой дозы до блокировки базы данных составила 48 дней (межквартильный размах 39–58)."
Причем, как мы видим, речь идет о медианном сроке наблюдения с момента введения ПЕРВОЙ дозы. При том, что для оценки эффективности учитывались только испытуемые, которым на момент блокировки ввели обе дозы:
«В анализ первичных результатов были включены все участники, получившие как минимум две дозы вакцины на момент блокировки базы данных и соблюдавшие протокол без нарушений.»
А так как вторую дозу вводили через 21 день, то для дважды привитых этот медианный срок становится всего примерно 27 дней. Так что средний срок наблюдения за привитыми двумя дозами составлял меньше месяца.
И это весьма важно для дальнейших наших рассуждений.
Итак, эффективность вакцины оценили в 91.6%.
Но что происходит с эффективностью вакцины со временем? Меняется ли она?
Ответ на этот вопрос могла дать продолжающаяся 3 фаза РКИ.
Но так получилось, что после блокировки было произведено так называемое «разослепление» и многие представители группы плацебо привились уже именно вакциной.
Таким образом был безвозвратно утрачен формат «двойного слепого плацебо-контролируемого исследования», который и лежал в основе оценки эффективности вакцины на момент блокировки.
Ведь эффективность вакцины определяется по формуле, в которой учитываются численности группы привитых и группы плацебо, а так же количество случаев зарегистрированных заболеваний в этих группах.
Все это подробно описано в публикации в журнале The Lancet.
Значит если произошло разослепление, и представители группы плацебо стали прививаться, то корректно оценить эффективность вакцины на последующих сроках таким способом не представлялось возможным.
Для того, чтобы корректно оценить темпы изменения эффективности во времени именно у вакцины Спутник V я информации не нашел. Поэтому приходится ориентироваться на то, с как менялась эффективность защиты других вакцин, благо есть шведское исследование в котором этот вопрос изучался для вакцин Moderna, Pfizer, AstraZeneca.
Материалы этого исследования были опубликованы в журнале The Lancet:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00089-7/fulltext
Это было весьма масштабное исследование.
Цитата:
"В период с 28 декабря 2020 года по 4 октября 2021 года 842 974 человека прошли полный курс вакцинации (получили две дозы вакцины) и были сопоставлены (1:1) с равным количеством невакцинированных людей (общая исследуемая группа n = 1 685 948)."
Как видим, исследование проводилось на более 1.5 миллиона человек.
И вот какие результаты были получены:
"При исходе инфекции SARS-CoV-2 любой тяжести эффективность вакцины BNT162b2 (Pfizer) постепенно снижалась с течением времени с 92% (95% ДИ от 92 до 93; p<0·001) на 15-30-й день, до 47% (от 39 до 55; p<0·001) на 121-180-й день и до 23% (от-2 до 41; p=0·07) с 211-го дня и далее.
Снижение было немного медленнее для мРНК-1273 (Moderna), при этом эффективность вакцины составляла 96% (от 94 до 97; p<0·001) через 15-30 дней и 59% (от 18 до 79; p= 0· 012) начиная со 181-го дня.
Эффективность вакцины для гомологичной вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) составила 68% (от 52 до 79; p<0·001) через 15-30 дней, при этом со 121-го дня эффективность не обнаруживалась (-19% [от-98 до 28]; p=0·49)."
Как видим, эффективность вакцин по защите от заболевания со временем снижалась, причем быстрее всех потеряла эффективность вакцина AstraZeneca для которой уже через 4 месяца после 2-й дозы эффективность не определялась.
Эта вакцина, в отличие от двух других, является не mRNK вакциной, а векторной. Правда в отличие от вакцины Спутник V она построена на векторе из аденовируса шимпанзе и ее заявленная эффективность была заметно ниже (около 70%). Более низкий уровень эффективности вакцины AstraZeneca объясняется в том числе и тем, что две инъекции, производимые при вакцинации, имеют один вектор (тот самый аденовирус шимпанзе).
В результате чего иммунная система при второй инъекции атакует вакцинный материал сразу, т.к. уже умеет к этому моменту распознавать этот аденовирус, как чужеродный. Поэтому вторая вакцина производит незначительный эффект.
У Спутника V же в двух дозах разные аденовирусы человека 26 и 5 типов.
Так что если человек, к примеру, не сталкивался относительно недавно с каким-либо из этих аденовирусов, то подобной иммунной атаки на вторую дозу не происходит и она срабатывает эффективнее. Так что проводить прямые параллели между Спутником V и AstraZeneca нельзя, но это в любом случае информация к размышлению о скорости снижения эффективности вакцин вообще и у Спутника V тоже.
Но продолжим.
В этом исследовании есть график снижения эффективности вакцин со временем, в котором объединены данные по всем вакцинам. Вот он.
Начало заметного снижения эффективности приходится на начало третьего месяца с момента введения второй дозы вакцины.
Цитата:
За период наблюдения, составивший в среднем 108 дней (межквартильный размах 69–145), инфекция SARS-CoV-2 была подтверждена у 27 918 человек, из которых 6147 были вакцинированы (4,9 случаев заражения на 100 000 человеко-дней), а 21 771 не были вакцинированы (31,6 случаев заражения на 100 000 человеко-дней).
Эффективность вакцины, связанная с двумя дозами любой вакцины, достигала максимума через 15-30 дней (92% [95% ДИ от 91 до 93]; p<0·001) и незначительно снижалась через 31-60 дней (89% [88-89]; p<0·001;
С этого момента снижение эффективности стало более заметным, и начиная с 211-го дня эффективность вакцины перестала определяться (23% [–2–41]; p = 0,07).
Попробуем разобраться в том, какие же факторы могли повлиять на эффективность вакцин.
Первое, что приходит в голову, это снижение уровня антител. Не секрет, что после антигенной стимуляции (появлении в организма антигена на который иммунитет и вырабатывает свои инструменты защиты, те самые антитела и клеточный иммунитет) определенное время происходит рост уровня антител, который затем останавливается, достигая максимума, после чего начинается спад их уровня.
О том, как это происходит после вакцинации Спутником V я предлагаю ознакомиться на официальном сайте вакцин Спутник:
https://sputnikvaccine.com/rus/about-vaccine/
График изменения уровня антител представленный на этом ресурсе:
Как видим, по данным центра им. Гамалеи примерно до 35 дня с момента введения первой дозы уровень антител растет, а потом начинает снижаться. Правда темпы дальнейшего снижения из этого графика определить не получается так как здесь представлен срок около двух месяцев.
Как мы понимаем, к началу марта в Шведском исследовании уже началось снижение уровня антител (прошло более 2 месяцев, причем с момента введения второй дозы), а у того же Спутника спад, судя по графику начинался примерно с 35 дня после ПЕРВОЙ доза и примерно через две недели после введения второй). И понятно, что вакцины разные, но сроки формирования антител в основном зависят от работы иммунной системы и разные вакцины определяют в основном разные уровни антител, а не сроки их формирования и спада.
Так что этот фактор мог внести свой вклад в снижение эффективности вакцин.
Второй фактор, который может влиять на снижение эффективности поствакцинального иммунитета, это появление новых вариантов вируса.
Мутации в тех вариантах вируса, которые закреплялись в популяции и которые нас интересуют, происходили именно в S-белке, ответственном за связывание вируса с клеткой.
Так как некоторые из таких мутаций облегчали это связывание, это повышало скорость проникновение вируса в клетку, скорость нарастание вирусной нагрузки в организме инфицированного человека и выделение вируса вовне. Это увеличивало темпы захваты все новых носителей (людей), и именно таким образом вирус захватывал популяцию в эволюционной борьбе с другими вариантами.
Но эти изменения одновременно ослабляли и нейтрализующую активность антител, так как антитела после вакцинации формировались к S- белку исходного (уханьского) варианта вируса, на базе которого и были сделаны вакцины. Так что этим антителам сложнее было "цеплять" вирус для нейтрализации, так как их афинность к измененным эпитопам S-белка таким образом снижалась
По протоколу исследования наблюдение проводилось за разбитыми по парам привитыми и непривитыми с учетом срока вакцинации.
Вакцинация проводилась в период с 28 декабря 2020 г. по 4 октября 2021 г.
Период наблюдения, составил в среднем 108 дней (межквартильный размах 69–145).
За период наблюдения в Швеции доминирующими вариантами вируса были "альфа" (завоевавшая популяцию к концу марта 2021 г) и "дельта", которая вытеснила предыдущие варианты к началу августа 2021 г.
Как появление этих вариантов вируса отразилось на эффективности поствакцинального иммунитета сказать сложно, т.к. дизайн исследования не позволяет оценить изменение эффективности иммунитета в конкретные даты и показывает это изменение во времени с момента вакцинации, которая производилась в течение длительного периода времени.
Вклад каждого из этих (и возможно каких-то других) факторов нам неизвестен, но есть результат – эффективность иммунитета после вакцинации достаточно быстро снижалась.
Даже, если вклад в снижение эффективности вакцин за счет изменения вариантов вируса был значительным, это не меняет главное.
Ведь прививали не в абстрактной ситуации, а в процессе текущей пандемии
с реальным вирусом, который вел себя именно так (мутировал).
Так что защита после вакцинации в любом случае снижалась, причем достаточно быстро.
Поэтому все эти активно обсуждавшиеся уровни эффективности типа 91.6% для Спутник V и порядка 95% для вакцин Pfizer и Moderna относились к очень небольшим срокам после введения второй дозы.
А далее, как мы видим, уровень защиты достаточно быстро снижался.
И чем дальше от вакцинации, тем защита была слабее.
Но может быть и эффективность иммунитета переболевших снижалась примерно такими же темпами?
Давайте попробуем поискать такие данные.
Вот, к примеру исследование в котором изучалась защита естественного иммунитета против варианта «омикрон» и других вариантов вируса.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2200133#ap1
И в этом исследовании есть так называемые «дополнительные материалы».
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMc2200133/suppl_file/nejmc2200133_appendix.pdf
А там есть «Таблица 4».
В данной таблице есть информация по эффективности защиты, к примеру, против варианта «дельта» во временных интервалах 3-8 месяцев, 9-14 месяцев и более 15 месяцев.
И для удобства сравнения я нанес эти данные на график изменения эффективности поствакцинального иммунитета из рассматриваемого шведского исследования.
Так как там приведены данные на сроках с момента выздоровления намного больших, чем в графике для вакцин, пришлось расширить исходный график «вправо». Весьма наглядное сравнение.
И здесь можно вспомнить о том, о чем я рассуждал в ролике об иммунитете, ссылку на который я приводил здесь ранее.
Инструменты адаптивного иммунитета после заболевания шире, чем после вакцинации. Это и мукозальный иммунитет, это и существенно более широкий репертуар антител (ко множеству эпитопов разных белков вируса, что работает за счет опсонизации (маркировки) инфицированных клеток через вовлечение инструментов врожденного иммунитета (макрофагов и NK-клеток, называемых натуральными киллерами), это и существенно более широкий репертуар цитотоксических лимфоцитов (называемых Т-киллерами). Все это в комплексе и делает иммунитет после перенесенного заболевания более эффективным и существенно более стойким, в том числе к изменившимся вариантам вируса)
Есть и другое исследование.
https://academic.oup.com/jtm/article/29/8/taac109/6731972?login=false
В нем есть график эффективности постинфекционного иммунитета, полученного до прихода варианта «омикрон» против вариантов вируса, которые были до "омикрона". Как раз против тех, что рассмотрены в шведском исследовании.
Тоже очень разное изменение эффективности иммунитета переболевших в сравнении с изменением эффективности иммунитета привитых. Здесь на сроках около года эффективность больше 75%. В то время, как у вакцин эффективность практически не определялась на сроках после 7 месяцев.
Понятно, что впрямую сравнивать данные шведского исследования и этих исследований, проведенных в Катаре, нельзя.
Очень разные аудитории. В Катаре люди в среднем моложе, чем в Швеции.
Но в любом случае видно, что эффективность иммунитета привитых снижается заметно быстрее. И таких исследований, показывающих то, что эффективность иммунитета против заболевания у тех, кто был привит, заметно ниже, чем у тех, кто ранее был инфицирован, достаточно много.
Насколько я полагаю, весьма быстрая потеря эффективности вакцин послужила одной из причин, по которым окончательные данные 3 фазы РКИ того же Спутника V так никогда и не были опубликованы в открытом доступе.
Если вспомнить, что в рамках 3 фазы РКИ даже после доработки протокола планировали наблюдать за испытуемыми 180 плюс-минус 14 дней, то понятно, что через полгода после второй дозы, заболевающих среди привитых стало заметно больше и эта доля была бы ненамного меньше, чем доля заболевающих среди непривитых. И эффективность вакцины, определяемая по той формуле, со временем бы все время уменьшалась.
А с таким данными по эффективности продвигать вакцину стало бы намного сложнее. Поэтому и говорили все время об эффективности в 91,6%, показанной в рамках промежуточного отчета о 3 фазе РКИ.
Все то же, само собой, касается и других вакцин.
Так что не нужно заблуждаться в том, что когда называют подобные уровни эффективности, это касается только первого небольшого периода после вакцинации. Потом защита ослабевает, причем существенно.
И здесь примерно та же картина, когда, к примеру, при испытании шин определяют тормозной путь и сравнивают шины друг с другом.
Но сравнивают при этом НОВЫЕ шины. А ездят люди потом на них долго, чаще всего даже не один сезон. И вот здесь, помимо исходных характеристик, начинает играть роль и износостойкость шин.
Может случиться так, что во время испытаний две модели показали примерно одинаковый результат. Но одна из них изнашивается гораздо быстрее.
И к концу уже первого сезона разница между ними в тормозных свойствах может стать разительной.
Но при продаже говорят о характеристиках, полученных во время таких сравнительных тестов. Так что реальные сцепные свойства шин во время длительной эксплуатации такие данные не отражают.
То же и при обсуждении эффективности иммунитетов привитых и переболевших.
Нередко говорили о том, что прививка защищает не хуже.
А поначалу даже часто говорили, что лучше. Это, в свою очередь, нашло отражение даже в рекомендациях по ревакцинации.
В первое время говорили о том, что привитых нужно ревакцинировать через год после прививки. А вот переболевших планировали ревакцинировать через полгода (очевидно по причине меньшей стойкости их иммунитета).
В качестве подтверждения – скрин с сайта Минздрава.
Насколько это было оправдано мы с вами только что разобрали.
Резюме:
Мы с вами в очередной раз убедились в том, что привитые на сроках более 3-4 месяцев становились заметно менее защищенными в сравнении с переболевшими.
Это показывает, что наша логика о приоритетности вакцинации была правильной. Прививать, для защиты уязвимых нужно было в первую очередь наивных в плане иммунитета людей, потом ревакцинировать привитых, и лишь потом, если есть достаточное количество вакцин, можно было предложить добровольно прививаться переболевшим, начиная с пожилых, полных и имеющих различные заболевания, повышающими их риски заболеть ковидом.
Так же, исходя из написанного выше, мы понимаем причину того, почему привитые стали массово заболевать, причем чем дальше, тем больше,
Ведь чем дальше от вакцинации тем больше было привитых с очевидно слабой защитой от заболевания.
Поэтому производители вакцин, сменили продвигаемую повестку, убрав из нее тезис о том, что вакцины надежно защищают от заболевания.
И начали говорить о том, что такой задачи перед вакцинами никто и не ставил, а целью было защита от тяжелого течения заболевания и смерти.
И вот о том, насколько эффективно защищали вакцины от тяжелого заболевания и смерти я планирую поговорить в следующий раз.
Продолжение следует.