Компания Dyne Therapeutics заявила о планах обратиться в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с просьбой одобрить препарат DYNE-251, терапию с пропуском экзона для людей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), у которых возможен пропуск экзона 51, после того, как клинические испытания фазы 1/2 показали обнадеживающие результаты.
Данные, полученные в ходе расширенной регистрационной когорты исследования DELIVER, показали, что DYNE-251 способен повышать уровень белка дистрофина, а клинические данные указывают на признаки улучшения двигательной функции у пациентов, получающих эту терапию.
«Благодаря этим беспрецедентным клиническим данным мы планируем подать заявку на ускоренное одобрение в США во втором квартале 2026 года, что позволит нам, при условии приоритетного рассмотрения, выйти на уже существующий рынок, охватывающий около 1600 человек со значительной неудовлетворенной потребностью, в первом квартале 2027 года», — заявил Джон Кокс, президент и главный исполнительный директор Dyne, в пресс-релизе компании.
Компания Dyne планирует использовать эти данные, в частности, увеличение уровня белка дистрофина, в качестве основания для запроса ускоренного одобрения препарата DYNE-251 со стороны FDA. Такое одобрение является условным и предоставляется на основании ранних клинических данных, свидетельствующих о вероятной пользе терапии для пациентов. Разработчики препаратов, получивших ускоренное одобрение, обязаны провести дополнительные испытания для подтверждения клинической эффективности, при этом дальнейшее одобрение зависит от результатов этих испытаний.
Несколько методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна с пропуском экзонов получили ускоренное одобрение на основании клинических данных, демонстрирующих повышенную экспрессию дистрофина.
Пропуск экзонов
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) вызывается мутациями, приводящими к низкому уровню дистрофина — белка, необходимого для здоровья мышц. В мышечных клетках, лишенных дистрофина, со временем накапливаются чрезмерные повреждения, что в конечном итоге приводит к симптомам МДД, включая мышечную слабость и атрофию.
Ген, кодирующий дистрофин, включает участки, называемые экзонами.
Экзоны в ДНК клетки перемежаются последовательностями, которые не кодируют белок, а вместо этого помогают регулировать активность гена. Когда ген считывается для производства белка, вся последовательность копируется во временную молекулу, называемую матричной РНК, а затем экзоны соединяются вместе, образуя зрелую последовательность, которая может быть использована для синтеза белка дистрофина.
Некоторые мутации, вызывающие мышечную дистрофию Дюшенна (МДД), приводят к смещению экзонов, что вызывает искажение зрелой последовательности и неспособность производить белок дистрофин. Терапия с пропуском экзонов направлена на удаление определенных экзонов, чтобы вернуть остальные в правильное положение, что позволяет производить укороченный, но функциональный белок дистрофин. Препарат DYNE-251, также известный как зелецимент ростудирсен (z-ростудирсен), предназначен для лечения пациентов с МДД, имеющих мутации, поддающиеся пропуску экзона 51.
В рамках клинического исследования DELIVER фазы 1/2 (NCT05524883) препарат DYNE-251 сравнивали с плацебо у мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна в возрасте от 4 до 16 лет. В первой части исследования тестировались различные дозы DYNE-251 у 54 пациентов с целью определения оптимальной дозы для дальнейших исследований. В конечном итоге для дальнейшего тестирования в расширенной регистрационной когорте была выбрана доза 20 мг/кг, вводимая внутривенно каждые четыре недели, которая сравнивалась с плацебо у дополнительных 32 пациентов.
Главными целями исследования была оценка безопасности DYNE-251 и его влияния на уровень белка дистрофина. Результаты, полученные в рамках расширенной регистрационной когорты, показали, что через шесть месяцев уровень дистрофина в мышцах пациентов, получавших DYNE-251, увеличился в среднем до 5,46% от нормального уровня после корректировки с учетом содержания мышечной ткани. Без корректировки с учетом содержания мышечной ткани уровень дистрофина составил 2,87% от нормы, что, по данным Dyne, примерно в 10 раз выше, чем уровни, достигаемые при терапии с пропуском экзона 51, доступной в США.
Хотя исследование DELIVER не было разработано для выявления статистически значимых эффектов на клинические результаты, имеющиеся данные были положительными , указывая на тенденцию к улучшению по сравнению с плацебо по показателям способности к ходьбе, силы верхних конечностей и функции легких. По словам Дайна, долгосрочные данные пациентов, участвовавших в первой части исследования DELIVER и продолжающих лечение в рамках открытого расширенного исследования, также показали «устойчивое функциональное улучшение» после двух лет терапии.
«Данные всех 86 участников исследования DELIVER лягут в основу нашей запланированной заявки на ускоренное одобрение в США», — заявил Дуг Керр, доктор медицинских наук, главный медицинский директор компании Dyne. «Я считаю, что клинические результаты исследования DELIVER в совокупности беспрецедентны с точки зрения широты, масштаба и продолжительности эффекта, и это стало возможным только благодаря участию и партнерству с сообществом пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна».
В ходе исследования препарат DYNE-251 в целом хорошо переносился. Наиболее распространенными побочными эффектами были лихорадка и головная боль, а в расширенной регистрационной когорте серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, не было зафиксировано. У двух участников открытой расширенной группы наблюдались недомогание и/или лихорадка, которые были расценены как серьезные нежелательные явления, связанные с лечением. Оба пациента полностью выздоровели и продолжили терапию.
Зелецимент ростудирсен (z-ростудирсен, ранее известный как DYNE-251) — экспериментальный терапевтический препарат для людей, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна (МДД).
Z-ростудирсен — это экспериментальный терапевтический препарат, проходящий оценку в рамках глобального клинического исследования DELIVER фазы 1/2 для лечения лиц с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), имеющих мутации в гене МДД , поддающиеся пропуску экзона 51. Z-ростудирсен представляет собой фосфородиамидатный морфолиновый олигомер (PMO), конъюгированный с антигенсвязывающим фрагментом (Fab), который связывается с рецептором трансферрина 1 (TfR1). Он разработан для обеспечения выработки почти полноразмерного дистрофина в мышцах и центральной нервной системе (ЦНС) для улучшения функционального состояния. Z-ростудирсен получил статус «Прорывной терапии», «Ускоренного рассмотрения» и «Редкого педиатрического заболевания» от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также статус «Орфанного препарата» от FDA, Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) и Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения (MHLW) Японии для лечения лиц с МДД, поддающихся пропуску экзона 51.
Помимо z-ростудирсена, компания Dyne развивает линейку препаратов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна и проводит доклинические исследования, направленные на другие экзоны, включая 53, 45 и 44.