1.0 Введение: Стратегическая важность управления весом в терапии диабета
Ожирение является хроническим, часто рецидивирующим заболеванием и ключевым патофизиологическим фактором, лежащим в основе развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа (СД2). В современной клинической парадигме управление массой тела признается основной целью лечения наравне с гликемическим контролем. Данные убедительно демонстрируют, что даже умеренная потеря веса (5–7% от исходной массы тела) значительно улучшает гликемию и снижает потребность в сахароснижающих препаратах. Более существенная потеря веса (свыше 10%) не только усиливает эти эффекты, но и может способствовать достижению устойчивой ремиссии СД2, а также может улучшить долгосрочные сердечно-сосудистые исходы и снизить смертность.
Цель данной аналитической записки — предоставить углубленный анализ и сопоставление современных фармакологических подходов к лечению ожирения у пациентов с диабетом. Особое внимание уделено наиболее эффективным классам препаратов — агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и двойным агонистам рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 — для информирования взвешенных клинических решений.
Далее будут рассмотрены основополагающие принципы, которыми следует руководствоваться при выборе медикаментозной терапии для этой сложной категории пациентов.
2.0 Основополагающие принципы выбора фармакотерапии
При лечении пациентов, страдающих одновременно сахарным диабетом и ожирением, необходим целостный стратегический подход. Выбор медикаментозной терапии должен выходить за рамки исключительно сахароснижающего эффекта и в обязательном порядке учитывать влияние препарата на массу тела. Интегрированное управление обоими состояниями позволяет воздействовать не только на симптомы гипергликемии, но и на ее первопричину, разрывая порочный круг взаимного усугубления патологий.
На основании современных клинических рекомендаций, выбор фармакотерапии должен базироваться на следующих ключевых принципах:
• Приоритезация препаратов с благоприятным влиянием на вес: При выборе сахароснижающих препаратов для пациентов с СД2 и избыточным весом или ожирением следует отдавать предпочтение медикаментам, которые способствуют снижению веса. К таким препаратам относятся агонисты рецепторов ГПП-1 и двойные агонисты ГИП/ГПП-1, являющиеся предпочтительным выбором.
• Минимизация использования препаратов, способствующих набору веса: Необходимо проводить ревизию сопутствующей терапии и, по возможности, заменять или минимизировать использование медикаментов, которые могут вызывать увеличение веса. К таким препаратам относятся некоторые антипсихотики (например, оланзапин, клозапин), антидепрессанты, глюкокортикоиды, β-блокаторы (например, атенолол, метопролол) и определенные противосудорожные средства (например, габапентин, прегабалин). Данный принцип подтверждается post hoc анализом исследования Look AHEAD, который продемонстрировал дозозависимую негативную связь между использованием обесогенных препаратов и достижением целей по снижению веса, при этом участники, принимавшие два или более таких препарата, значительно реже достигали контрольных показателей по потере веса.
Следование этим принципам закладывает основу для эффективного и комплексного лечения, которое далее будет детализировано в анализе предпочтительных классов препаратов для управления весом.
3.0 Анализ предпочтительных классов препаратов для лечения ожирения
3.1 Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
Агонисты рецептора ГПП-1 представляют собой ключевой класс препаратов в современной терапии ожирения у пациентов с диабетом. Их стратегическое значение обусловлено двойным терапевтическим действием: они не только эффективно контролируют уровень глюкозы в крови, но и способствуют клинически значимому снижению массы тела. Этот класс медикаментов стал предпочтительным выбором для пациентов с СД2 и избыточным весом.
Семаглутид, один из наиболее изученных представителей этого класса, продемонстрировал высокую эффективность в клинических исследованиях.
• Эффективность: В исследовании STEP 2, в котором участвовали пациенты с СД2 и ожирением, применение семаглутида в дозе 2.4 мг один раз в неделю в течение 68 недель привело к снижению массы тела на 6.2% больше по сравнению с группой плацебо. Одновременно наблюдалось значительное улучшение гликемического контроля: уровень гликированного гемоглобина (A1C) снизился на 1.2% больше, чем в группе плацебо.
• Профиль побочных эффектов: Наиболее частыми нежелательными явлениями являются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, как правило, дозозависимы и наиболее выражены в период титрации дозы. К ним относятся:
◦ Тошнота
◦ Рвота
◦ Диарея
◦ Запор Пациентов следует консультировать по поводу диетических модификаций для смягчения этих эффектов, таких как уменьшение размера порций, снижение потребления жирной или острой пищи и осознанное питание.
• Ключевые аспекты безопасности и противопоказания: При назначении семаглутида и других препаратов класса агонистов ГПП-1 необходимо учитывать следующие важные предупреждения:
1. Риск тиреоидных С-клеточных опухолей (предостережение в рамке): Препараты противопоказаны пациентам с медуллярным раком щитовидной железы в личном или семейном анамнезе, а также пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2).
2. Панкреатит: Сообщалось о случаях острого панкреатита, однако причинно-следственная связь не установлена. Тем не менее, препараты не следует назначать пациентам с высоким риском развития панкреатита, а при появлении симптомов, указывающих на него, терапию следует немедленно прекратить для проведения диагностики.
3. Заболевания желчевыводящих путей: При подозрении на холелитиаз или холецистит необходимо провести соответствующее обследование.
4. Диабетическая ретинопатия: Пациенты с высоким риском прогрессирования ретинопатии требуют тщательного мониторинга.
Развитие фармакологии привело к созданию следующего поколения препаратов, обладающих еще более выраженным терапевтическим потенциалом.
3.2 Двойные агонисты рецепторов ГИП и ГПП-1
Двойные агонисты рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 представляют собой передовой подход в лечении ожирения и диабета 2 типа. Одновременная активация двух инкретиновых путей обеспечивает синергетический эффект, приводя к более выраженному снижению веса и улучшению гликемического контроля по сравнению с моноагонистами ГПП-1. В совокупности эти агенты, наряду с агонистами рецепторов ГПП-1, классифицируются как терапевтические средства на основе гормонов, стимулируемых питательными веществами, что представляет собой современный подход к воздействию на различные гормональные пути, участвующие в метаболизме.
Тирзепатид является единственным представителем этого инновационного класса, одобренным для клинического применения.
• Эффективность: В исследовании SURMOUNT-2, проведенном у пациентов с СД2 и ожирением, тирзепатид продемонстрировал выдающиеся результаты. Через 72 недели терапии снижение массы тела по сравнению с плацебо составило 9.6% для дозы 10 мг и 11.6% для дозы 15 мг. Гликемический контроль также значительно улучшился: снижение A1C по сравнению с плацебо составило 1.55% и 1.57% для доз 10 мг и 15 мг соответственно.
• Профиль побочных эффектов: Нежелательные явления аналогичны тем, что наблюдаются при применении агонистов ГПП-1, и в основном затрагивают желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, диарея). Пациентов следует консультировать по поводу диетических модификаций для смягчения этих эффектов, таких как уменьшение размера порций, снижение потребления жирной или острой пищи и осознанное питание.
• Особые аспекты безопасности и применения: Помимо общих для инкретиномиметиков предостережений, для тирзепатида существуют специфические рекомендации:
◦ Влияние на оральные контрацептивы: Тирзепатид замедляет опорожнение желудка, что может снижать абсорбцию и эффективность пероральных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим данный метод контрацепции, рекомендуется перейти на неоральный метод или дополнительно использовать барьерный метод в течение 4 недель после начала терапии и в течение 4 недель после каждого повышения дозы.
◦ Общие с агонистами ГПП-1 предостережения: Для тирзепатида актуальны те же предупреждения, что и для агонистов ГПП-1, включая риск развития тиреоидных С-клеточных опухолей (предостережение в рамке), панкреатита и заболеваний желчевыводящих путей.
Прямое сопоставление этих двух классов препаратов позволяет клиницистам сделать более информированный выбор в конкретной клинической ситуации.
4.0 Сравнительный анализ и практические аспекты применения
Прямое сопоставление терапевтических опций является критически важным для принятия обоснованного клинического решения, адаптированного к потребностям конкретного пациента. В данном разделе систематизированы ключевые различия в эффективности семаглутида и тирзепатида, а также представлены практические рекомендации по их применению.
Следующая таблица обобщает результаты ключевых исследований для пациентов с СД2, основываясь на данных, представленных в источнике.
Характеристика / Семаглутид (2.4 мг, STEP 2) / Тирзепатид (10 мг / 15 мг, SURMOUNT-2)
Снижение веса (в сравнении с плацебо) / На 6.2% больше / На 9.6% / 11.6% больше
Снижение A1C (в сравнении с плацебо) / На 1.2% больше / На 1.55% / 1.57% больше
Длительность исследования / 68 недель / 72 недели
Особые указания / Стандартные для класса агонистов ГПП-1 / Влияние на оральные контрацептивы
Помимо сравнительной эффективности, при ведении пациентов необходимо учитывать следующие практические аспекты:
1. Индивидуализация и титрация дозы: Лечение следует начинать с минимальной дозы с последующим постепенным повышением (титрацией) в зависимости от индивидуальной переносимости и терапевтического ответа. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало, что более медленная и гибкая титрация семаглутида улучшает приверженность к лечению и снижает частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ без ущерба для эффективности по сравнению со стандартным протоколом титрации. Это подтверждает целесообразность пациент-ориентированного подхода, при котором скорость титрации адаптируется к индивидуальной переносимости. Оптимальная поддерживающая доза для конкретного пациента может быть ниже максимально одобренной.
2. Риск гипогликемии: При добавлении агонистов ГПП-1 или ГИП/ГПП-1 к существующей терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины возникает риск гипогликемии. Для его предотвращения рекомендуется превентивно снизить дозу препаратов сульфонилмочевины (или отменить их) и скорректировать дозы инсулина (например, снизить болюсный инсулин на 10-20%, базальный — примерно на 10% при уровне A1C <7.5%).
3. Необходимость длительной терапии: Ожирение — это хроническое рецидивирующее заболевание. Клинические исследования показали, что прекращение фармакотерапии часто приводит к возврату потерянного веса и нивелированию достигнутых кардиометаболических улучшений. Следовательно, для поддержания долгосрочного эффекта терапию следует продолжать на постоянной основе.
Хотя эти препараты являются прорывом в лечении СД2, их применение у пациентов с диабетом 1 типа требует отдельного рассмотрения и особой осторожности.
5.0 Особые соображения при лечении ожирения у пациентов с диабетом 1 типа
Распространенность избыточного веса и ожирения среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) сопоставима с общей популяцией, что создает серьезные клинические проблемы. Однако на сегодняшний день не существует утвержденных фармакотерапевтических стратегий лечения ожирения специально для этой группы пациентов. Применение препаратов, разработанных и изученных преимущественно у пациентов с СД2, требует особого подхода, тщательного взвешивания потенциальных рисков и преимуществ и информированного совместного принятия решений.
Анализ применения агонистов рецепторов ГПП-1 в условиях реальной клинической практики и в рамках исследований (off-label) у пациентов с СД1 выявляет следующие аспекты:
• Потенциальные преимущества: Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что терапия на основе агонистов ГПП-1 у пациентов с СД1 может приводить к снижению массы тела, улучшению показателей A1C и снижению суточной потребности в инсулине.
• Ключевые риски и меры предосторожности: Применение этих препаратов у пациентов с СД1 сопряжено со специфическими рисками, требующими повышенного внимания:
◦ Повышенный риск гипогликемии: В исследованиях ADJUNCT ONE и ADJUNCT TWO применение лираглутида у пациентов с СД1 приводило к увеличению частоты гипогликемий на 20-30% по сравнению с плацебо.
◦ Риск гипергликемии с кетозом: Кетоз может развиться вследствие комбинированного эффекта подавления аппетита, снижения калорийности рациона и сопутствующего снижения потребности в инсулине, что создает риск недостаточного введения экзогенного инсулина. В исследованиях риск этого осложнения удваивался при применении лираглутида в дозе 1.8 мг.
◦ Необходимость особого консультирования: Критически важно обучить пациентов правилам самоконтроля, включая мониторинг уровня кетонов, поддержание минимально необходимого потребления углеводов для предотвращения кетоза и информирование об ожидаемом снижении доз инсулина.
• Подход к титрации дозы: Протоколы повышения дозы, утвержденные для пациентов с СД2, не следует автоматически экстраполировать на пациентов с СД1. Для этой группы титрация дозы должна быть особенно осторожной и медленной, сопровождаться частым мониторингом гликемии и доз инсулина.
Клинические соображения при отборе пациентов
Решение о начале терапии должно быть строго индивидуализированным. Наличие сопутствующих состояний, таких как гастропарез, нераспознаваемая гипогликемия или недавний эпизод диабетического или эугликемического кетоацидоза, как правило, должно служить основанием для отказа от назначения данных препаратов.
Таким образом, назначение этих препаратов пациентам с СД1 должно быть строго индивидуализированным и проводиться под наблюдением опытного специалиста.
6.0 Заключение: Интеграция современных фармакотерапевтических подходов в клиническую практику
Современная фармакотерапия предлагает высокоэффективные инструменты для комплексного управления сахарным диабетом и ожирением. Агонисты рецепторов ГПП-1 и, в особенности, двойные агонисты ГИП/ГПП-1 представляют собой предпочтительную стратегию лечения ожирения у пациентов с диабетом 2 типа. Эти классы препаратов обеспечивают не только значительное и устойчивое снижение массы тела, но и выраженное улучшение гликемического контроля, воздействуя на ключевые звенья патогенеза обоих заболеваний.
Клиницистам рекомендуется применять индивидуализированный подход, начиная терапию с низких доз и постепенно титруя их для достижения оптимального баланса между эффективностью и переносимостью. Необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов и корректировать сопутствующую сахароснижающую терапию для минимизации риска гипогликемии. Особое внимание и осторожность требуются при рассмотрении вопроса о назначении этих препаратов у пациентов с диабетом 1 типа ввиду специфических рисков, связанных с гипогликемией и кетозом.
Внедрение этих инновационных классов препаратов в широкую клиническую практику меняет саму парадигму лечения, позволяя врачам одновременно воздействовать на проявления диабета и его фундаментальную причину — ожирение, что открывает новые горизонты для улучшения долгосрочных прогнозов и качества жизни пациентов.