Исследователи из семи стран представили предварительные результаты третьей фазы клинических испытаний ex vivo CRISPR-терапии тяжелых форм серповидноклеточной анемии и бета-талассемии у детей младше 12 лет. Эффективность препарата у первых нескольких пациентов достигла 100 процентов при хорошей переносимости. Доклад об этом прозвучал на 67 ежегодном слете Американского гематологического общества ASH 2025.
Серповидноклеточная анемия и бета-талассемия связаны с наследственным нарушением синтеза нормального взрослого гемоглобина А, которое приводит к нарушению морфологии эритроцитов, анемии и другим осложнениям. Эксагамглоген аутотемцел (экса-цел, exa-cel, CTX001), предназначенный для лечения обоих этих заболеваний, стал первым в мире одобренным к применению препаратом на основе технологии редактирования генома CRISPR-Cas9. При его применении у пациента забирают кроветворные стволовые клетки, в лаборатории выключают в них ген BCL11A, блокирующий выработку фетального гемоглобина F у взрослых (в норме он функционирует у плода), и вводят обратно в организм. Там они дают начало ростку кроветворения, который вырабатывает эритроциты со здоровым гемоглобином F вместо дефектного гемоглобина А. В настоящее время экса-цел одобрен к применению у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Хайдар Франгул (Haydar Frangoul) из Исследовательского института Сары Кэннон с коллегами проводят двухлетние открытые нерандомизированные испытания третьей фазы с участием детей 5–11 лет с серповидноклеточной анемией и как минимум двумя тяжелыми вазоокклюзивными кризами в год в течение двух лет (CLIMB SCD-151) и детей 2–11 лет с бета-талассемией и переливанием более 100 миллилитров крови на килограмм массы тела в год в течение двух лет (CLIMB THAL-141). По состоянию на апрель 2025 года однократную инфузию экса-цела после миелоабляции бусульфаном и с последующей стимуляцией кроветворения получили 10 детей (средний возраст 8,3 года, поровну мальчиков и девочек) в рамках CLIMB SCD-151 и 13 детей (средний возраст 7,4 года, 61,5 процента — мальчики) в рамках CLIMB THAL-141.
Период наблюдения на момент презентации составил от 3,9 до 23,7 (медианно 8,3) месяца в CLIMB SCD-151 и от 2,2 до 22,7 (медианно 12,6) месяца в CLIMB THAL-141. На тот же момент ни у одного из участников CLIMB SCD-151 после инфузии не было вазооклюзивных кризов при нормальном уровне гемоглобина, и два, за которыми наблюдали не менее 12 месяцев, достигли первичной конечной точки — не имели кризов и не нуждались в стационарном лечении по их поводу в течение всего этого периода. Девять из 13 участников CLIMB THAL-141 жили без переливаний крови, и все пять, за которыми наблюдали не менее 12 месяцев, достигли первичной конечной точки — не нуждались в переливаниях весь этот период. Средний уровень гемоглобина к шести месяцам достиг и превысил 118 (в том числе фетального 110) грамм на литр и оставался стабильным.
У всех участников обоих испытаний наблюдалась стабильная экспрессия отредактированных аллелей в костном мозге и крови. Профиль безопасности в целом соответствовал опыту проведения миелоабляции и аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток. У единственного пациента в CLIMB THAL-141 развилось редкое, но известное осложнение миелоабляции бусульфаном — тяжелая венооклюзионная болезнь, которая привела к полиорганной недостаточности и смерти. У остальных участников серьезных последствий лечения не наблюдалось.
Предварительные результаты клинических испытаний свидетельствуют, что эффективность и безопасность CRISPR-терапии тяжелых форм серповидноклеточной анемии и бета-талассемии у детей младше 12 лет соответствуют таковым у подростков от 12 лет и взрослых, однократное ее проведение может приводить к стойкому излечению. Окончательные результаты испытаний ожидаются позже, после их завершения участники войдут в когорту долгосрочного (до 15 лет) наблюдения CLIMB-131.
Ранее Франгул с коллегами сообщили, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше терапия экса-целом приводит не только к улучшениям клинических характеристик, но и к многоплановому, выраженному и стойкому повышению качества жизни. В настоящее время клинические испытания проходит in vivo CRISPR-терапия наследственного ангионевротического отека, наследственной дегенерации сетчатки, неконтролируемой дислипидемии и форм транстиретинового амилоидоза с полинейропатией и кардиомиопатией, а также редактирование азотистых оснований при наследственной гиперхолестеринемии.