Статьи о Дорзаглиатине понятным языком
1. Вступление о Дорзаглиатине https://dzen.ru/a/aR362I2kXwYmz4FE
2. Сравнение Дорзаглиатин с Оземпик, Монжаро и Метформин https:// dzen.ru/a/aSDWrcqXI3M0JYot
3. Что с вами произойдёт если вы начнете лечение дорзаглиатин по дням https://dzen.ru/a/aSDaEvnsKwiNcckN
4. Как заказать официально и по закону https://dzen.ru/a/aSDmD8H01ws0HMA7
5. Видео обзор Дорзаглиатин https://dzen.ru/video/watch/691cd450a0010a3d8d12963c
6. Полное описание механизма действия
Дата утверждения: 30 сентября 2022 г.
Даты пересмотра: 15 ноября 2022 г.; 6 мая 2023 г.; 20 декабря 2023 г.
1. Наименование лекарственного средства
- Международное непатентованное название: Дорзаглиатин таблетки
- Торговое название: Хуатанин
- Английское название: Dorzagliatin Tablets
- Китайское название (пиньинь): Duogelie’ai Ting Pian
2. Состав
Действующее вещество: дорзаглиатин
Химическое название: (2S)-2-[4-(2-хлорфенил)-2-оксопропокси]-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-1H-пиразол-3-ил]-4-метилпентанамид
Химическая формула: C22H27ClN4O5
Молекулярная масса: 462.93
Вспомогательные вещества: метакриловая кислота — этилметакрилат сополимер, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, перекрестная натриевая карбоксиметилцеллюлоза, твердый стеарат магния, тальк, поливиниловый спирт, гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, оксид железа жёлтый.
3. Описание лекарственной формы
Таблетки светло-зелёного до зелёного цвета, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой. На одной стороне выгравировано «H», на другой — «75». Помимо покрытия, таблетка не содержит других окрашивающих веществ.
4. Показания к применению
Препарат применяется для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Препарат может использоваться в виде монотерапии у пациентов, у которых диета и физическая активность не обеспечивают адекватного гликемического контроля. Также может применяться в комбинации с метформином у пациентов, у которых монотерапия метформином не обеспечивает должного контроля гликемии. Препарат не применяется для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа, диабетическим кетоацидозом или в случаях гипергликемических кризов.
5. Дозировка и способ применения
Рекомендуемая доза: 75 мг дважды в сутки — утром и вечером, за 1 час до или после еды.
Пропуск дозы: при пропуске приёма — пропущенную дозу не восполнять, принимать следующую дозу по обычному графику.
6. Особые группы пациентов
- Пациенты с нарушением функции почек: Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек, не находящихся на диализе.
- Пациенты с нарушением функции печени:
Лёгкая степень (Child–Pugh A): коррекция дозы не требуется.
Умеренная степень (Child–Pugh B): возможно увеличение системной экспозиции; применять с осторожностью.
Тяжёлая степень (Child–Pugh C): применение не рекомендуется. (см. раздел «Фармакокинетика»).
7. Лекарственные взаимодействия
- Индукторы CYP3A4: Совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) может снижать концентрацию дорзаглиатина в плазме крови.
- Ингибиторы CYP3A4: Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) может повышать концентрацию дорзаглиатина в плазме крови.
8. Побочные реакции
Клинический опыт. Условия проведения клинических исследований различались, поэтому частота нежелательных реакций при применении данного препарата и при приёме других лекарственных средств не может быть сопоставлена напрямую. Однако частота и характер побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, отражают реальный профиль безопасности препарата. Всего в 16 клинических исследованиях приняли участие 1656 пациентов, получавших дорзаглиатин не менее одного раза. Анализ безопасности основан на данных одного клинического исследования фазы II и двух исследований фазы III.
Данные по безопасности при применении 75 мг дорзаглиатина
Объединённые данные трёх плацебо-контролируемых исследований: одно исследование монотерапии и два исследования комбинированной терапии с метформином. В исследования было включено 1333 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших дорзаглиатин 75 мг дважды в день; группа плацебо — 590 пациентов. Средний возраст составил 54,0 года, доля мужчин — 63,0 %, средняя продолжительность диабета — 7,9 лет, средний индекс массы тела — 26,8 кг/м². У 91,3 % участников был сахарный диабет 2 типа лёгкой или средней тяжести; 39,9 % имели гиперлипидемию, 37,8 % — гипертензию, 30,8 % — жировую дистрофию печени.
Таблица 1. Нежелательные реакции ≥ 0.5 % (плацебо-контролируемые исследования, все степени тяжести)
Класс системы/органа / событиеПлацебо (N = 590)Дорзаглиатин (N = 743)Лабораторные исследованияПовышение АЛТ2 (0.3%)7 (0.9%)Повышение АСТ1 (0.2%)5 (0.7%)Повышение γ-ГТ0 (0.0%)4 (0.5%)Обмен веществ и питаниеГиперхолестеринемия2 (0.3%)8 (1.1%)Гипертриглицеридемия1 (0.2%)4 (0.5%)
У 3 пациентов (0.4 %) в группе дорзаглиатина наблюдались следующие реакции: повышение уровня АЛТ, АСТ и ГГТ, а также тромбоцитопения, анемия, гипербилирубинемия, повышение уровня креатинкиназы MB, боли в животе, диспепсия, диарея, запор, вздутие живота, желудочно-кишечный рефлюкс, отёк лица и периферические отёки, зуд кожи, сонливость.
Гипогликемия
В клинических исследованиях тяжёлых случаев гипогликемии зарегистрировано не было. При монотерапии дорзаглиатином (75 мг 2 раза в день) частота эпизодов с уровнем глюкозы < 3.0 ммоль/л составила 0.6 % (2 случая). При комбинированной терапии с метформином — 0.8 % (3 случая).
Лабораторные показатели
- Повышение уровня триглицеридов: Через 24 недели среднее изменение уровня триглицеридов относительно исходного в группе плацебо составило –0.004 ммоль/л, в группе дорзаглиатина — +0.415 ммоль/л (через 52 недели — +0.365 ммоль/л).
- Повышение уровня печёночных ферментов: Через 24 недели среднее изменение уровня АЛТ составило: для плацебо +0.08 Ед/л, для дорзаглиатина +3.94 Ед/л. Среднее изменение уровня γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) по сравнению с исходным составило: для плацебо –0.12 Ед/л, для дорзаглиатина на 24-й и 52-й неделе — 4.22 Ед/л и 3.68 Ед/л соответственно. Все значения оставались в пределах физиологической нормы.
- Мочевая кислота: В объединённом анализе плацебо-контролируемых исследований среднее изменение уровня мочевой кислоты на 24-й неделе составило: для плацебо –3.59 мкмоль/л (–1.1 %), для дорзаглиатина на 24-й и 52-й неделе — +25.53 мкмоль/л (8.3 %) и +22.18 мкмоль/л (7.2 %), значения оставались в пределах нормы.
Противопоказания
Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов.
Меры предосторожности
Влияние на функцию печени
Дорзаглиатин активирует глюкокиназу (GK) в печени, кишечнике и поджелудочной железе. Долговременное влияние на функцию печени неизвестно, так как клинические исследования не выявили случаев повреждения печени, связанных с приёмом препарата. У некоторых пациентов наблюдалось умеренное повышение АЛТ и/или АСТ. Если у пациента проявляются клинические признаки поражения печени, рекомендуется мониторинг показателей функции печени и прекращение терапии при необходимости.
Влияние на липидный обмен
В клинических исследованиях значимого влияния на общий холестерин, ЛПНП или ЛПВП не наблюдалось. У части пациентов отмечалось незначительное повышение уровня триглицеридов, которое при продолжении терапии не прогрессировало. При появлении клинических признаков выраженной гипертриглицеридемии рекомендуется соблюдать диету и, при необходимости, начать терапию гиполипидемическими средствами.
Артериальная гипертензия
В клинических исследованиях повышение артериального давления отмечалось редко: частота — 0.1 % в группе плацебо и 0.3 % в группе дорзаглиатина. Большинство случаев были лёгкими, преходящими, не требовали отмены терапии. Пациентам с артериальной гипертензией рекомендуется контролировать давление на фоне лечения и при необходимости корректировать антигипертензивную терапию.
Гиперурикемия
Повышение уровня мочевой кислоты наблюдалось у 0.2 % пациентов в группе плацебо и у 0.7 % — в группе дорзаглиатина. У некоторых пациентов возможно дальнейшее повышение, поэтому при выявлении соответствующих симптомов рекомендуется контроль уровня мочевой кислоты и своевременное лечение.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Долгосрочные исследования влияния дорзаглиатина на сердечно-сосудистую безопасность не завершены. На данный момент не выявлено повышения риска сердечно-сосудистых осложнений, связанных с приёмом препарата.
Диабетический кетоацидоз
Диабетический кетоацидоз (ДКА) — тяжёлое острое осложнение, требующее неотложного лечения, характеризующееся гипергликемией, кетонемией, метаболическим ацидозом и обезвоживанием. В клинических исследованиях случаев ДКА, связанных с приёмом дорзаглиатина, не зарегистрировано, однако необходимо учитывать потенциальный риск его развития.
Перед началом терапии важно исключить состояния, предрасполагающие к ДКА (в том числе острые инфекции, операции, снижение дозы инсулина, ограничение калорийности пищи и др.). При появлении симптомов — жажда, частое мочеиспускание, тошнота, боли в животе, затруднённое дыхание, спутанность сознания, запах ацетона — лечение препаратом следует немедленно прекратить и начать стандартную терапию кетоацидоза.
Если у пациента с сахарным диабетом 2 типа отмечается значительное повышение уровня глюкозы крови без кетонурии, следует провести обследование для исключения развития ДКА. Препарат не применяется для лечения сахарного диабета 1 типа, диабетического кетоацидоза или состояний с подозрением на кетоацидоз.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность: клинических данных о применении дорзаглиатина у беременных женщин нет, безопасность не установлена. Применение во время беременности не рекомендуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность дорзаглиатина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется. В объединённом анализе двух клинических исследований (фазы II и III) 1206 пациентов получали дорзаглиатин в дозе 75 мг дважды в день, в том числе 139 человек (11.5 %) были в возрасте ≥ 65 лет. Фармакокинетические параметры, безопасность и эффективность у пожилых (≥ 65 лет) и у молодых пациентов (< 65 лет) были сходны. Хотя различий не выявлено, рекомендуется учитывать возможную повышенную чувствительность некоторых пожилых пациентов.
Лекарственные взаимодействия
Влияние дорзаглиатина на другие препараты
Дорзаглиатин метаболизируется главным образом с участием фермента CYP3A4. В исследованиях он не оказывал клинически значимого ингибирующего эффекта на CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, а также не вызывал индукции CYP1A2, 2B6, 2C9. Кроме того, дорзаглиатин не проявил клинически значимого влияния на транспортеры P-gp, OATP1, OATP3, OATP1B1 и OATP1B3.
Влияние других препаратов на дорзаглиатин
- Индукторы CYP3A4: Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) снижали концентрацию дорзаглиатина. При одновременном применении с умеренными индуцирующими средствами (например, эфавиренз) AUC и Cmax дорзаглиатина снижались на 51 % и 23 % соответственно. Совместное применение с сильными индуцирующими средствами (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) не рекомендуется.
- Ингибиторы CYP3A4: Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол) повышали концентрацию дорзаглиатина: AUC и Cmax увеличивались соответственно в 2.4 и 1.2 раза. Поэтому при совместном применении с сильными ингибиторами (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, саквинавир, ритонавир) следует соблюдать осторожность.
Противодиабетические препараты
Совместное применение дорзаглиатина с метформином, ситаглиптином, пиоглитазоном, глибенкламидом или инсулином не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики. При комбинированном применении коррекция дозы не требуется.
Передозировка
Превышение дозы гипогликемических средств может увеличить риск гипогликемии. В клинических исследованиях максимальная тестируемая доза дорзаглиатина составляла 200 мг дважды в день. Случаев тяжёлой гипогликемии не зарегистрировано. При передозировке следует проводить поддерживающую терапию и мониторинг уровня глюкозы.
Фармакология
Механизм действия
Дорзаглиатин является активатором глюкокиназы (GK), способствует активации GK в печени, кишечнике и поджелудочной железе. Препарат повышает чувствительность глюкозного сенсора β-клеток, улучшает высвобождение инсулина, снижает инсулинорезистентность и способствует восстановлению регуляции гомеостаза глюкозы.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа дорзаглиатин усиливает раннюю фазу секреции инсулина, повышает уровень GLP-1 после приёма пищи, снижает уровень глюкозы как натощак, так и постпрандиально, и способствует поддержанию нормогликемии в течение суток.
Фармакотерапия
Данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия способна улучшить функцию β-клеток у пациентов.
Электрофизиология сердца
В исследовании с многократным увеличением дозы данного препарата были проанализированы концентрации препарата в плазме крови и данные ЭКГ, на основании которых была построена модель C–QTc. Результаты показали, что при приёме дорзаглиатина в дозе до 200 мг один раз в день, верхний предел 90 % доверительного интервала прогнозируемого значения ΔΔQTc составлял ≤ 5 мс. Следовательно, многократное применение дорзаглиатина не приводит к клинически значимому удлинению интервала QT и не несёт потенциального риска его увеличения.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа фармакокинетические характеристики дорзаглиатина были сходными. В диапазоне доз 25–200 мг наблюдалось пропорциональное увеличение AUC и C_max препарата. У здоровых добровольцев после однократного приёма 50 мг дорзаглиатина среднее значение AUC составило 3.97 мкг·ч/мл (коэффициент вариации – 33 %), а C_max – 582 нг/мл (коэффициент вариации – 35 %). После многократного приёма дорзаглиатина два раза в сутки в течение 4 дней плазменная концентрация достигала стационарного уровня; коэффициент аккумуляции составлял 1.1–1.8.
- Абсорбция: После однократного приёма препарата среднее время достижения максимальной концентрации (T_max) составляло около 2 ч. Приём пищи с высоким содержанием жиров (за 0.5 ч до приёма) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику дорзаглиатина.
- Распределение: После однократного перорального приёма 50 мг средний объём распределения у здоровых добровольцев составлял 115 л. После приёма дорзаглиатина, меченного [¹⁴C], у здоровых добровольцев среднее отношение общей радиоактивности к концентрации неизменённого препарата в плазме крови составляло 0.6. Степень связывания дорзаглиатина с белками плазмы – 93.3 %, при этом связь не зависела от концентрации препарата.
- Метаболизм: Основным ферментом, участвующим в метаболизме дорзаглиатина in vitro, является CYP3A4. После приёма [¹⁴C]-меченного дорзаглиатина у здоровых добровольцев около 76.6 % введённой радиоактивной дозы было выведено с метаболитами. Основные пути биотрансформации включали: окислительное дезалкилирование, дегидрирование, N-дезалкилирование, а также глюкуронирование. В организме основным циркулирующим компонентом (примерно 72.7 % от общей радиоактивности в плазме) являлся исходный препарат. Каждый отдельный метаболит составлял менее 10 % от общей радиоактивности, связанной с лекарственным веществом.
- Выведение: После приёма [¹⁴C]-меченного дорзаглиатина у здоровых добровольцев в течение недели около 59.2 % введённой радиоактивности выводилось с калом и 35.07 % — с мочой, суммарно ≈ 94.27 %. Около 90 % выведенной радиоактивности приходилось на неизменённый дорзаглиатин, что указывает на его основное выведение в виде неизменённого вещества. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа средний период полувыведения (t₁/₂) составлял 6.6–8.6 ч, а средний клиренс при пероральном введении — 14.1 л/ч.
Особые группы пациентов
- Нарушение функции почек: У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (без проведения диализа, eGFR < 15 мл/мин/1,73 м²) после однократного перорального приёма 25 мг дорзаглиатина площадь под кривой (AUC) увеличивалась примерно на 10 %, а Cₘₐₓ снижалась примерно на 19 % по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Эти различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с различной степенью нарушения функции почек (без проведения диализа) коррекция дозы дорзаглиатина не требуется.
- Нарушение функции печени: После однократного перорального приёма 75 мг дорзаглиатина у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс А по Child-Pugh) средние значения AUC и Cₘₐₓ увеличивались соответственно на 18 % и 20 % по сравнению со здоровыми добровольцами, что не имеет клинического значения. У пациентов со среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс B по Child-Pugh) средние значения AUC и Cₘₐₓ увеличивались соответственно на 83 % и 18 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов со среднетяжёлой печёночной недостаточностью рекомендуется применять дорзаглиатин с осторожностью.
- Пожилые пациенты: Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дорзаглиатина. По сравнению с молодыми взрослыми ( < 65 лет ) у пожилых пациентов ( ≥ 65 лет ) увеличение экспозиции дорзаглиатина не превышало 12,3 %.
- Дети и подростки: Фармакокинетика дорзаглиатина у детей и подростков ( < 18 лет ) с сахарным диабетом 2 типа не изучалась.
- Пол: Согласно данным клинических и популяционных фармакокинетических исследований, пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дорзаглиатина.
- Раса: Согласно данным, полученным у испытуемых в Китае и США (в основном — у представителей монголоидной и европеоидной рас), различий в фармакокинетике дорзаглиатина между этническими группами не выявлено.
- Масса тела: Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, масса тела ( в пределах 40–110 кг ) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дорзаглиатина.
Клиническая эффективность
В клинических исследованиях монотерапии дорзаглиатином, а также в сочетании с метформином, при сравнении с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось статистически и клинически значимое снижение уровня HbA1c.
Монотерапия
В клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа проводилось 24-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с последующим 28-недельным открытым лечением. В исследование были включены 463 пациента с недостаточным контролем гликемии, находившихся на диете и физических упражнениях без применения гипогликемических средств. Пациенты рандомизировались в группы, получавшие дорзаглиатин 75 мг дважды в день или плацебо дважды в день в течение 24 недель. После завершения 24-недельного плацебо-контролируемого периода пациенты, принимавшие дорзаглиатин, продолжали терапию в той же дозе (75 мг дважды в день), а пациенты, ранее получавшие плацебо, переходили на дорзаглиатин в дозе 75 мг дважды в день на 28-недельный открытый этап. По завершении 24-недельного плацебо-контролируемого периода уровень HbA1c в группе дорзаглиатина 75 мг снизился на 0.57 % относительно исходного уровня (P < 0.001, статистически значимо) по сравнению с группой плацебо. Показатели постпрандиальной глюкозы через 2 часа и уровня глюкозы натощак также снизились, а доля пациентов, достигших HbA1c < 7.0 %, была выше по сравнению с плацебо (см. таблицу 2). В открытом периоде лечения эффективность снижения HbA1c, постпрандиальной и натощаковой глюкозы в группе дорзаглиатина 75 мг сохранялась до 52 недели. У пациентов, ранее получавших плацебо, после перехода на дорзаглиатин 75 мг наблюдалось значительное снижение HbA1c, постпрандиальной и натощаковой глюкозы к 28-й неделе. Монотерапия дорзаглиатином также улучшала функцию β-клеток поджелудочной железы и снижала инсулинорезистентность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее лечившихся только препаратами первой линии. Эффективность оценивалась по ряду показателей, включая: индекс ранней секреции инсулина (соотношение ΔI₃₀/ΔG₃₀ при пероральном глюкозотолерантном тесте), индекс гомеостатической модели секреции инсулина (HOMA2-β), индекс гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA2-IR).
Таблица 2. Результаты эффективности монотерапии дорзаглиатином в течение 24 недель (плацебо-контролируемый период, полный анализ популяции)
ПоказательДорзаглиатин 75 мг 2 р/д (N = 307)Плацебо (N = 150)HbA1c (%) — базовый (ср.)8.358.37HbA1c — изменение от исходного (LSM)-1.08-0.51HbA1c — разница с плацебо (LSM) (95% ДИ)-0.57 (-0.79, -0.35)**—Пациенты с HbA1c < 7.0 % (%)42.517.3Отношение шансов (OR) (95% ДИ)4.20 (2.51, 7.02)**—Глюкоза через 2 часа после еды (ммоль/л) — базовый (ср.)17.8117.85Г2ч — изменение от исходного (LSM)-2.69-0.50Г2ч — разница с плацебо (LSM) (95% ДИ)-2.33 (-3.17, -1.49)**—Глюкоза натощак (ммоль/л) — базовый (ср.)9.789.71ГН — изменение от исходного (LSM)-0.58-0.26ГН — разница с плацебо (LSM) (95% ДИ)-0.33 (-0.76, 0.11)—HOMA2-β — базовый (ср.)35.1434.75HOMA2-β — изменение (LSM)2.56-0.72HOMA2-β — разница с плацебо (95% ДИ)3.28 (0.44, 6.11)*—HOMA2-IR — базовый (ср.)1.621.58HOMA2-IR — изменение (LSM)-0.21-0.15HOMA2-IR — разница с плацебо (95% ДИ)-0.06 (-0.15, 0.04)—
Примечания: N — число пациентов; HbA1c анализировали MMRM (в модели исходный HbA1c, визиты, взаимодействие «визит×лечение», стратификационные факторы). LSM — наименьшие квадраты средних; ДИ — доверительный интервал; OR — отношение шансов. * P < 0.05; ** P < 0.001.
Комбинированная терапия с метформином
В клиническом исследовании III фазы комбинированной терапии дорзаглиатином с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа проводилось 24-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с последующим 28-недельным открытым лечением. В исследование были включены 767 пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином (стабильная доза ≥ 1500 мг/сут в течение ≥ 12 недель). Пациенты получали дорзаглиатин 75 мг дважды в день или плацебо в сочетании с метформином дважды в день. После 24 недель плацебо-контролируемого лечения пациенты, получавшие дорзаглиатин, продолжали терапию в прежней дозе, а пациенты из группы плацебо переходили на дорзаглиатин в дозе 75 мг дважды в день на 28 недель открытого лечения. К концу 24-недельного плацебо-контролируемого периода среднее снижение HbA1c относительно исходного уровня составило 0.67 % (P < 0.001, статистически значимо), постпрандиальная и натощаковая глюкоза также снизились, а доля пациентов, достигших HbA1c < 7.0 %, была выше по сравнению с плацебо (см. таблицу). В открытой фазе лечения группа 75 мг дорзаглиатина демонстрировала дальнейшее снижение HbA1c, постпрандиальной глюкозы через 2 ч и глюкозы натощак, эффект сохранялся до 52 недели. У пациентов, получавших плацебо в контролируемом периоде и переведённых на дорзаглиатин 75 мг, к 28-й неделе HbA1c, постпрандиальная и натощаковая глюкоза значимо снизились. В данном исследовании при дозе 75 мг 2 раза в день дорзаглиатин улучшал функцию β-клеток (оценено по модели HOMA2-β) и уменьшал инсулинорезистентность (оценено по модели HOMA2-IR).
Таблица 3. Результаты эффективности комбинированной терапии дорзаглиатином и метформином за 24 недели (плацебо-контролируемый период, полный анализ популяции)
ПоказательДорзаглиатин 75 мг 2 р/д + метформин (N = 376)Плацебо + метформин (N = 375)HbA1c (%) — базовый (ср.)8.248.28HbA1c — изменение от исходного (LSM)-1.03-0.37HbA1c — разница с плацебо (95% ДИ)-0.67 (-0.80, -0.54) ***—Пациенты с HbA1c < 7.0 % (%)44.410.7Отношение шансов (OR) (95% ДИ)7.60 (5.05, 11.42) ***—Глюкоза через 2 ч (ммоль/л) — базовый (ср.)18.8319.06Г2ч — изменение от исходного (LSM)-5.45-2.97Г2ч — разница с плацебо (95% ДИ)-2.48 (-2.96, -1.99) ***—Глюкоза натощак (ммоль/л) — базовый (ср.)9.789.94ГН — изменение от исходного (LSM)-0.67-0.29ГН — разница с плацебо (95% ДИ)-0.38 (-0.67, -0.09) *—HOMA2-β — базовый (ср.)31.1131.43HOMA2-β — изменение (LSM)3.821.40HOMA2-β — разница с плацебо (95% ДИ)2.43 (0.59, 4.26) *—HOMA2-IR — базовый (ср.)1.391.49HOMA2-IR — изменение (LSM)-0.17-0.09HOMA2-IR — разница с плацебо (95% ДИ)-0.08 (-0.15, -0.01) *—
Примечания: N — количество пациентов в анализе; HbA1c анализировался по модели MMRM (смешанная модель повторных измерений); в модель включены группы, визиты, взаимодействие «визит × группа» и стратификационные факторы (исходный HbA1c ≤ 8.5 %, длительность СД 2 типа ≤ 3 лет или > 3 лет). LSM — наименьшие квадраты средних; CI — доверительный интервал; OR — отношение шансов. P < 0.05, *** P < 0.0001
Токсикологические исследования
Генотоксичность:
В тесте Ames, в тесте на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro и в тесте на микроядерные аномалии в костном мозге крысы in vivo дорзаглиатин не выявил генотоксических свойств.
Репродуктивная токсичность:
Самкам крыс дорзаглиатин назначался в дозе 50, 120 и 240 мг/кг/сут в течение 4 недель до спаривания и 8 недель после. При дозах ≥ 120 мг/кг/сут отмечались умеренные дегенеративные изменения яичников и потенциальное снижение фертильности; при дозе 240 мг/кг/сут наблюдалось уменьшение числа оплодотворённых самок и повышение частоты постимплантационных потерь. NOAEL (уровень отсутствия неблагоприятных эффектов) составил 50 мг/кг/сут, что примерно в 1.6 раза превышает AUC у человека при дозе 75 мг 2 раза в день.
У крыс наблюдалось снижение массы тела, снижение фертильности и задержка раннего эмбрионального развития; значение NOAEL составило 60 мг/кг/сут (по AUC — примерно в 3.9 раза выше экспозиции у человека при дозе 75 мг дважды в день). При внутриутробном воздействии дорзаглиатина у беременных крыс с 6 по 17 день гестации при дозах 30, 60 и 120 мг/кг/сут, дозы ≥ 60 мг/кг/сут вызывали уменьшение прироста массы тела матери и снижение массы тела плодов, с увеличением частоты вариаций оссификации грудных и поясничных позвонков и ребер, а также повышением частоты гематом под кожей и глазных дефектов у плодов. Значение NOAEL для эмбрио-фетального развития у крыс составило 30 мг/кг/сут (по AUC — приблизительно в 3.9 раза выше, чем у человека при дозе 75 мг дважды в день). У беременных кроликов при введении дорзаглиатина с 18 по 28 день беременности при дозах 20, 40 и 80 мг/кг/сут дозы ≥ 40 мг/кг/сут вызывали снижение массы тела матери и снижение количества жизнеспособных эмбрионов. Значение NOAEL для эмбрио-фетального развития у кроликов составило 20 мг/кг/сут (по AUC — приблизительно в 2.1 раза выше, чем у человека при дозе 75 мг дважды в день). В исследовании перинатального и постнатального развития у крыс дорзаглиатин вводили с 6-го дня беременности до 21 дня лактации при дозах 10, 25 и 50 мг/кг/сут. Не наблюдалось влияния на фертильность, течение беременности, родовую деятельность, лактацию, поведение матерей, выживаемость, рост и развитие потомства (включая рефлексы, слуховую реакцию и моторную активность), а также на репродуктивную способность следующего поколения. NOAEL для материнской токсичности и постнатального развития составил 50 мг/кг/сут (по AUC — примерно в 3.2 раза выше, чем у человека при дозе 75 мг дважды в день). У лактирующих крыс было показано, что дорзаглиатин экскретируется с грудным молоком.
Хроническая токсичность:
У трансгенных мышей rasH2 при пероральном введении дорзаглиатина в дозах 10, 25 и 50 мг/кг/сут в течение 26 недель канцерогенных эффектов не выявлено. По данным AUC, экспозиция при дозе 50 мг/кг/сут составляла примерно в 2.1 раза выше, чем у человека при дозе 75 мг дважды в день. У крыс Wistar Han при введении дорзаглиатина в течение 104 недель (самцам — 25, 50, 100 мг/кг/сут; самкам — 10, 25, 50 мг/кг/сут) канцерогенных эффектов не наблюдалось. По данным AUC, экспозиция при наибольших дозах была приблизительно в 3.7 раза выше (самцы) и 2.1 раза выше (самки), чем у человека при дозе 75 мг дважды в день.
Условия хранения
Хранить в защищённом от света, плотно закрытом контейнере при температуре не выше 25 °C.
Упаковка
Поливинилхлорид/поливинилиденхлорид/алюминиевый блистер, по 14 таблеток в упаковке; 1 упаковка содержит 14, 28 или 56 таблеток.
Срок годности
36 месяцев.
Номер регистрационного удостоверения
YBH10922022
Номер одобрения
H20220024
Владелецем регистрационного удостоверения является
Hua Medicine (Shanghai) Ltd.
Адрес: Китай, Шанхай, Свободная торговая зона, дорога Айди № 275, Индекс 201203
Тел.: +86-21-3810-1800
Факс: +86-21-3810-1808
Горячая линия: 400-820-5552
Веб-сайт: www.huamedicine.com
Производитель
Shanghai Desano Pharmaceutical Co., Ltd.
Адрес: Китай, Шанхай, Свободная торговая зона, дорога Чжанцзян № 1479, Индекс 201203
Тел.: +86-21-5132-3300
Факс: +86-21-5132-3311
Веб-сайт: www.desano.com
Use Arrow Up and Arrow Down to select a turn, Enter to jump to it, and Escape to return to the chat.