Авторы
Mao-fa Zheng, Si-yu Shen, Wei-da Huang
Школа биологических наук, Фуданьский университет, Китай.
Источник: Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2013
Аннотация (Abstract)
Цель.
Капецитабин является одним из немногих химиотерапевтических препаратов с высокой пероральной биодоступностью. В последние годы дихлорацетат натрия (DCA) демонстрирует значительный потенциал как противораковый агент. В настоящем исследовании мы оценили противоопухолевый эффект DCA в сочетании с капецитабином для опухолей, которые умеренно экспрессируют TP (тимидинфосфорилазу).
Методы.
Были использованы:
- мышиный аллографт меланомы B16;
- ксенографт немелкоклеточного рака легкого человека A549.
Проводились гистологические и иммуногистохимические исследования для выявления апоптоза и пролиферации опухолевых клеток.
Методом ПЦР в реальном времени определялась экспрессия TP.
Методом вестерн-блотинга — экспрессия каспаз.
Результаты.
Впервые мы показываем, что DCA усиливает противоопухолевое действие капецитабина у мышиного аллографта B16 и у человеческого ксенографта A549 путем повышения уровня апоптоза в опухолевых клетках. DCA оказывает незначительное влияние на экспрессию TP.
Заключение.
Наши данные говорят о том, что комбинация DCA и капецитабина может представлять собой новую терапевтическую стратегию против некоторых видов рака.
Ключевые слова: DCA, капецитабин, комбинация, противоопухолевый эффект.
Введение (Introduction)
Дихлорацетат натрия (DCA) является малой молекулой — солью дихлорацетовой кислоты с молекулярной массой 150 Да.
DCA ингибирует активность пируватдегидрогеназной киназы (PDK), тем самым активируя митохондриальный ферментный комплекс пируватдегидрогеназы и переводя метаболический путь от гликолиза к окислительному фосфорилированию.
На протяжении последних 40 лет DCA использовался как орфанный препарат при лечении врождённого лактатацидоза у детей и других состояний, сопровождающихся лактоацидозом, и показал высокую эффективность и низкую токсичность как в доклинических, так и в клинических исследованиях.
В последние годы DCA проявил большой потенциал как противоопухолевый агент из-за сходных метаболических перестроек в некоторых опухолевых клетках и при лактатацидозе.
Обычно раковые клетки, особенно раковые стволовые клетки (CSCs), избегают апоптоза за счёт получения энергии преимущественно через гликолиз и молочнокислое брожение, а не через окислительное фосфорилирование. Это связано с гипоксическим микроокружением опухоли и известно как эффект Варбурга.
После перорального приема DCA способен восстанавливать митохондриальную функцию и селективно индуцировать апоптоз опухолевых клеток по митохондриально зависимому пути.
Противоопухолевые эффекты DCA при глиобластоме были протестированы в клинических исследованиях (NCT00540176) и показали некоторые положительные результаты.
Однако исследование фазы II (NCT01029925), направленное на оценку эффективности перорального DCA у пациентов с рецидивирующим или метастатическим, предварительно леченным раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого, было прекращено из-за более высокого, чем ожидалось, уровня риска и опасений по безопасности. Поэтому клиническая применимость DCA требует осторожной оценки.
Как сенситайзер апоптоза, DCA также применялся в сочетании с другими противораковыми методами.
Cao и соавт. показали, что DCA сенситизирует клетки рака предстательной железы к радиации in vitro.
Xiao и соавт. установили, что DCA усиливает гибель опухолевых клеток в комбинации с онколитическим аденовирусом, экспрессирующим опухолевый супрессор MDA-7/IL-24.
Недавно терапия, направленная на метаболические мишени с использованием DCA, была предложена как стратегия улучшения результатов фотодинамической терапии.
Tong и соавт. обнаружили, что DCA и 5-фторурацил проявляют синергический противоопухолевый эффект на клетках колоректального рака in vitro.
Тем не менее данные о применении DCA, как в монорежиме, так и в комбинации, остаются противоречивыми.
Shahrzad и соавт. показали, что DCA уменьшает апоптоз раковых клеток в условиях гипоксии.
Heshe и соавт. сообщили, что DCA снижает цитотоксичность некоторых стандартных противораковых препаратов (цисплатина и доксорубицина), хотя не влияет на активность темозоломида в большинстве исследованных линий.
Эти противоречия указывают на то, что использование DCA — как отдельно, так и в комбинации — может быть специфично для типа опухоли и конкретного препарата.
Продолжение Introduction
Капецитабин является пероральным пролекарством 5-фторурацила (5-FU).
После приема внутрь он сначала превращается в печени в 5’-деокси-5-фторцитидин (5’-DFCR), а затем ферментом цитидиндезаминазой превращается в 5’-деокси-5-фторуридин (5’-DFUR).
После этого 5’-DFUR попадает в опухолевые ткани и там превращается в активный 5-FU ферментом тимидинфосфорилазой (TP).
Поскольку уровень экспрессии TP во многих опухолях выше, чем в нормальных тканях, капецитабин способен вызывать локальную, преимущественную генерацию 5-FU в опухолевом очаге и обладает высокой избирательностью.
В целом, TP играет ключевую роль в активации капецитабина.
Высокая экспрессия TP в опухоли связана с лучшими клиническими результатами терапии капецитабином.
С другой стороны, низкая экспрессия TP может объяснять слабую чувствительность некоторых опухолей к капецитабину.
Несмотря на это, для многих опухолевых линий (например, меланома B16 или рак легкого A549) характерны умеренные уровни TP.
И мы предположили, что в таких опухолях DCA может усиливать действие капецитабина независимо от уровня TP.
Таким образом, цель нашего исследования заключалась в том, чтобы оценить, может ли DCA усиливать антиопухолевый эффект капецитабина в моделях опухолей с умеренной экспрессией TP.
Материалы и методы (Materials and Methods)
Клеточные линии и культура клеток
Линия мышиной меланомы B16 была получена из Китайского центра типовых культур клеток.
Линия человеческого немелкоклеточного рака легкого A549 была получена из Шанхайского института клеточной биологии Академии наук Китая.
Обе линии культивировались в RPMI-1640, содержащей 10 процентов фетальной бычьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, при температуре 37 градусов Цельсия в атмосфере 5 процентов CO₂.
Животные и модели опухолей
Самцы мышей C57BL/6 и BALB/c Nude возрастом 4–5 недель были приобретены у Шанхайского центра лабораторных животных.
Все животные содержались в стерильных условиях и акклиматизировались в течение одной недели перед экспериментами.
Модель B16
Клетки B16 в количестве 1×10⁶ вводили подкожно в боковую поверхность мышей C57BL/6.
Модель A549
Клетки A549 в количестве 5×10⁶ смешивали с матригелем (1:1) и вводили подкожно мышам Nude.
Когда размер опухоли достигал примерно 100 мм³, начинали лечение.
Лекарственные препараты и схемы лечения
Дихлорацетат натрия (DCA) добавлялся в питьевую воду мышей в концентрации 1.4 г/л.
На основе суточного потребления воды это соответствовало примерно 100 мг/кг массы тела.
Капецитабин (Xeloda) суспендировали в 0.5 процента КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) и вводили перорально один раз в день в дозах от 2.5 до 20 мг.
Опухолевый объем рассчитывали по формуле:
V = (длина × ширина²) / 2
Вес животных также регулярно регистрировали.
Лечение продолжалось до достижения контрольной группой критических размеров опухоли.
Гистология и иммуногистохимия
Опухоли фиксировали в формалине и заливали в парафин.
Срезы окрашивали гематоксилином и эозином.
Для оценки пролиферации использовали антитела к PCNA.
Для выявления апоптоза применяли TUNEL-анализ в соответствии с инструкциями производителя.
Позитивные клетки подсчитывали в пяти случайно выбранных полях каждого слайда.
RT-PCR (анализ экспрессии TP)
Общую РНК извлекали из опухолевых тканей с помощью набора TRIzol.
Синтез кДНК проводили с использованием набора PrimeScript RT.
ПЦР в реальном времени выполняли на аппарате ABI 7500.
Использовались специфические праймеры для TP и GAPDH (контроль).
Относительная экспрессия рассчитывалась методом 2⁻ΔΔCt.
Western blot (анализ каспаз)
Общий белок выделяли из опухолевых тканей с помощью RIPA-буфера.
Равные количества белка подвергали электрофорезу в SDS-PAGE и переносили на PVDF-мембраны.
Мембраны инкубировали с антителами против:
- каспазы 3
- каспазы 8
- каспазы 9
- β-Actin (контроль)
Затем использовали вторичные антитела и выявление методом усиленной хемилюминесценции.
Статистический анализ
Все данные представлены как среднее ± стандартная ошибка (SEM).
Для сравнения между группами использовался t-тест Стьюдента.
Разница считалась статистически значимой при p < 0.05.
Результаты (Results)
Экспрессия TP в клеточных линиях B16 и A549
Прежде всего мы исследовали экспрессию тимидинфосфорилазы (TP) в клеточных линиях B16 и A549 методом количественной ПЦР в реальном времени (RT-PCR).
Обе линии продемонстрировали умеренные уровни экспрессии TP, хотя экспрессия TP в B16 была ниже, чем в A549.
Эти данные указывают на то, что обе модели подходят для изучения комбинированного эффекта DCA и капецитабина.
DCA усиливает ингибирующее действие капецитабина на рост опухоли B16 (раннее начало лечения)
В первой серии экспериментов лечение начинали на 3-й день после прививки опухоли B16.
Мышам вводили:
- только DCA;
- только капецитабин (10 мг/сут или 20 мг/сут);
- комбинацию DCA и капецитабина.
Рост опухоли
В контрольной группе опухоли увеличивались быстро.
DCA в монорежиме давал незначительное торможение роста.
Капецитабин в дозе 10 мг/сут также давал умеренный эффект.
Однако комбинация DCA и капецитабина в дозе 10 мг/сут приводила к выраженному подавлению роста опухоли, гораздо более сильному, чем каждая терапия по отдельности.
Токсичность
При дозе капецитабина 20 мг/сут наблюдалось заметное снижение массы тела у животных, что указывало на токсичность высокой дозы.
Но комбинация DCA + 10 мг была эффективной без потери веса.
DCA усиливает эффект капецитабина в модели B16 при позднем начале лечения
Чтобы оценить эффективность при более крупных опухолях, лечение начинали на 10-й день после прививки B16-клеток.
Капецитабин назначали в дозе 7.5 мг/сут, отдельно и в комбинации с DCA.
Рост опухоли
- DCA в монорежиме почти не влияло на рост.
- Капецитабин 7.5 мг/сут давал заметный, но умеренный эффект.
- Комбинация DCA + капецитабин подавила рост опухоли примерно на 75 процентов, что существенно превосходило оба варианта монотерапии.
Токсичность
Ни в одной из групп не наблюдалось значительных изменений массы тела.
DCA не усиливал токсичность капецитабина.
Комбинация DCA и капецитабина усиливает эффект в модели A549 (рак легкого человека)
В модель A549 лечение также начинали при размере опухоли около 100 мм³.
Капецитабин применяли в дозах:
- 2.5 мг/сут;
- 5 мг/сут;
- 10 мг/сут.
Каждая доза тестировалась отдельно и в комбинации с DCA.
Рост опухоли
- DCA в монорежиме не вызывал значимого подавления роста.
- Капецитабин в дозе 10 мг/сут обладал выраженным эффектом.
- Капецитабин в дозе 5 мг/сут вызывал умеренное подавление.
- Доза 2.5 мг/сут была слабоэффективной.
Комбинация DCA + 5 мг капецитабина приводила к такому же подавлению роста опухоли, как и 10 мг капецитабина в монорежиме.
То есть DCA позволял снизить дозу капецитабина в 2 раза без потери эффективности.
Токсичность
Капецитабин в дозе 10 мг/сут вызывал заметное снижение веса.
Комбинация DCA + 5 мг/сут имела аналогичную эффективность, но без снижения массы тела, что говорит об отсутствии дополнительной токсичности.
DCA усиливает апоптоз опухолевых клеток в обеих моделях
Апоптоз оценивали методом TUNEL.
Модель B16
- контроль: низкий уровень апоптоза;
- DCA: увеличение до примерно 8%;
- капецитабин: около 17%;
- комбинация: около 30%.
То есть комбинация давала более высокий показатель апоптоза, чем сумма эффектов двух препаратов по отдельности.
Модель A549
- DCA: около 15%;
- капецитабин: около 30%;
- комбинация: около 50%.
Это демонстрирует выраженный синергизм двух препаратов по индукции апоптоза.
DCA не усиливает ингибирование пролиферации (PCNA)
Пролиферацию оценивали иммуногистохимией по уровню PCNA.
- Капецитабин снижал пролиферацию.
- DCA в монорежиме не подавлял пролиферацию.
- Комбинация не снижала PCNA сильнее, чем сам капецитабин.
Это означает, что синергия основана не на подавлении деления, а на усилении апоптоза.
DCA усиливает активацию каспаз 8, 9 и 3 в опухолях A549
Анализ вестерн-блот показал:
- DCA сам по себе почти не активировал каспазы.
- Капецитабин активировал каспазы 3, 8 и 9.
- Комбинация DCA + капецитабин значительно усиливала экспрессию активных (расщепленных) каспаз 8, 9 и 3.
Это подтверждает, что DCA работает как сенситайзер апоптоза, а капецитабин — как основной индуктор.
DCA почти не влияет на экспрессию TP в опухолях B16 и A549
Согласно данным RT-PCR:
- ни DCA, ни комбинация не изменяли уровень TP по сравнению с капецитабином;
- экспрессия TP была стабильной во всех группах.
Следовательно, усиление эффекта не связано с изменением метаболизма капецитабина.
Обсуждение (Discussion)
Впервые мы продемонстрировали, что дихлорацетат натрия (DCA) способен усиливать ингибирующее действие капецитабина на рост опухолей в двух доклинических моделях, экспрессирующих умеренные уровни TP: в мышином аллографте меланомы B16 и в человеческом ксенографте немелкоклеточного рака легкого A549.
Сравнение с предыдущими исследованиями по DCA
Ранее было показано, что:
- DCA восстанавливает митохондриальную функцию,
- уменьшает зависимость опухолевых клеток от гликолитического метаболизма,
- индуцирует апоптоз по митохондриально зависимому пути.
В работах Bonnet и соавт. DCA продемонстрировал противоопухолевые эффекты в клетках глиомы как in vitro, так и in vivo.
Тем не менее другие исследования свидетельствовали о противоречивых результатах: DCA снижал цитотоксичность некоторых химиопрепаратов или снижал апоптоз в условиях гипоксии.
Наши данные подтверждают, что эффективность DCA может зависеть от конкретного типа опухоли и контекста лечения.
Механизм усиления эффекта капецитабина
Наши результаты показывают, что усиление эффекта капецитабина связано с выраженным увеличением уровня апоптоза, а не с усилением подавления пролиферации.
В моделях B16 и A549 комбинация DCA и капецитабина увеличивала число TUNEL-позитивных клеток в значительно большей степени, чем каждый препарат по отдельности.
Также было показано, что комбинация:
- усиливает активацию каспазы 9 (внутренний путь апоптоза),
- усиливает активацию каспазы 8 (внешний путь),
- усиливает активацию каспазы 3 (конечный исполнительный путь).
Эти данные указывают на то, что DCA действует как сенситайзер и повышает восприимчивость опухолевых клеток к индуцированному капецитабином апоптозу.
Экспрессия TP и активация капецитабина
Поскольку TP является ключевым ферментом для превращения капецитабина в 5-FU, мы оценили, влияет ли DCA на уровень TP.
RT-PCR не показал значимых различий между группами.
Эти данные свидетельствуют, что:
- DCA не увеличивает метаболическую активацию капецитабина,
- и что усиление эффекта происходит независимо от TP.
Таким образом, механизм синергии не связан с повышением концентрации 5-FU в опухоли, а связан именно с изменением апоптотического ответа.
Снижение дозы капецитабина
В модели A549 комбинация DCA и капецитабина в дозе 5 мг в сутки давала такой же противоопухолевый эффект, как и 10 мг капецитабина в монорежиме.
При этом:
- капецитабин 10 мг/сут вызывал потерю веса,
- комбинация с DCA — нет.
Это позволяет предположить, что применение DCA может:
- позволить снизить дозу капецитабина,
- уменьшить побочные эффекты,
- сохранить противоопухолевую активность.
Возможное клиническое значение
С учетом неоднозначных результатов предыдущих клинических исследований DCA его применение требует осторожности.
Тем не менее наши данные предполагают, что DCA может быть перспективным компонентом комбинированной терапии для опухолей, умеренно экспрессирующих TP.
Особенно важным является тот факт, что DCA не усиливал токсичность капецитабина в наших моделях.
Заключение (Conclusion)
Мы продемонстрировали, что дихлорацетат натрия значительно усиливает противоопухолевый эффект капецитабина в моделях B16 и A549.
Комбинация DCA и капецитабина приводила к выраженному повышению уровня апоптоза и активации каспаз в опухолевых клетках.
Поскольку DCA не изменял экспрессию TP, механизм усиления не связан с изменением метаболизма капецитабина.
Наши данные указывают, что комбинация DCA и капецитабина может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию для определенных типов рака и заслуживает дальнейшего изучения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ (References)
Источник: Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2013
1-1DCA~1
1.
Wigfield S. M., Winter S. C., Giatromanolaki A., Taylor J., Koukourakis M. L., Harris A. L.
PDK-1 регулирует продукцию лактата в условиях гипоксии и ассоциирован с плохим прогнозом при плоскоклеточном раке головы и шеи.
British Journal of Cancer, 2008; 98(12): 1975–1984.
2.
Cohen R. D., Iles R. A.
Дихлорацетат и лечение лактатацидоза.
New England Journal of Medicine, 1978; 298(24): 1364.
3.
Agbenyega T., Planche T., Bedu-Addo G., Ansong D., Owusu-Ofori A., Bhattaram V. A., и др.
Популяционная фармакокинетика, эффективность и безопасность дихлорацетата при лактатацидозе вследствие тяжелой малярии у детей.
Journal of Clinical Pharmacology, 2003; 43(4): 386–396.
4.
Michelakis E. D., Webster L., Mackey J. R.
Дихлорацетат (DCA) как потенциальная метаболически направленная терапия рака.
British Journal of Cancer, 2008; 99(7): 989–994.
5.
Warburg O., Wind F., Negelein E.
Метаболизм опухолей в организме.
Journal of General Physiology, 1927; 8(6): 519–530.
6.
Gatenby R. A., Gillies R. J.
Почему у рака высок уровень аэробного гликолиза?
Nature Reviews Cancer, 2004; 4(11): 891–899.
7.
Bonnet S., Archer S. L., Allalunis-Turner J., Haromy A., Beaulieu C., Thompson R., и др.
Ось митохондрия–калиевый канал подавлена в раковых клетках, и ее нормализация способствует апоптозу и подавляет рост опухолей.
Cancer Cell, 2007; 11(1): 37–51.
8.
Pan J. G., Mak T. W.
Метаболическое таргетирование как противораковая стратегия: начало новой эры?
Science’s STKE (Signal Transduction Knowledge Environment), 2007; 381: pe14.
9.
Michelakis E. D., Sutendra G., Dromparis P., Webster L., Haromy A., Niven E., и др.
Метаболическая модуляция глиобластомы с помощью дихлорацетата.
Science Translational Medicine, 2010; 2(31): 31ra34.
10.
Cao W., Yacoub S., Shiverick T. T., Namiki K., Sakai Y., Porvasnik S., Urbanek C., Rosser C. J.
Дихлорацетат (DCA) сенситизирует клетки рака простаты дикого типа и сверхэкспрессирующие Bcl-2 к радиации in vitro.
The Prostate, 2008; 68(11): 1223–1231.
11.
Xiao L., Li X., Niu N., Qian J., Xie G., Wang Y.
Дихлорацетат (DCA) усиливает гибель опухолевых клеток в комбинации с онколитическим аденовирусом, несущим MDA-7/IL-24.
Molecular and Cellular Biochemistry, 2010; 340(1–2): 31–40.
12.
Kwitniewski M., Moan J., Juzeniene A.
Метаболически направленная терапия с использованием DCA как новая стратегия улучшения результатов фотодинамической терапии.
Photochemical & Photobiological Sciences, 2011; 10(1): 25–28.
13.
Tong J., Xie G., He J., Li J., Pan F., Liang H.
Синергический противоопухолевый эффект дихлорацетата в комбинации с 5-фторурацилом при колоректальном раке.
Journal of Biomedical Biotechnology, 2011; Article ID 740564.
14.
Shahrzad S., Lacombe K., Adamcic U., Minhas K., Coomber B. L.
Дихлорацетат натрия (DCA) уменьшает апоптоз при гипоксии в клетках опухоли толстой кишки.
Cancer Letters, 2010; 297(1): 75–83.
15.
Heshe D., Hoogestraat S., Brauckmann C., Karst U., Boos J., Lanvers-Kaminsky C.
Метаболически направленная терапия дихлорацетатом снижает цитотоксичность стандартных противораковых препаратов.
Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2011; 67(3): 647–655.
16.
Mandelblat J., Bashir T., Budman D. R.
Комбинация капецитабин–доцетаксел.
Expert Review of Anticancer Therapy, 2006; 6(9): 1169–1178.
17.
Budman D. R.
Капецитабин.
Investigational New Drugs, 2000; 18(4): 355–363.
18.
Miwa M., Ura M., Nishida M., Sawada N., Ishikawa T., Mori K., и др.
Разработка нового перорального фторпиримидинового карбамата капецитабина, который генерирует 5-фторурацил селективно в опухолях.
European Journal of Cancer, 1998; 34(8): 1274–1281.
19.
Endo M., Shinbori N., Fukase Y., Sawada N., Ishikawa T., Ishitsuka H., Tanaka Y.
Индукция тимидинфосфорилазы и усиление эффективности капецитабина или 5’-деокси-5-фторуридина циклофосфамидом в моделях рака молочной железы.
International Journal of Cancer, 1999; 83(1): 127–134.
20.
Ishikawa T., Sekiguchi F., Fukase Y., Sawada N., Ishitsuka H.
Положительная корреляция эффективности капецитабина и доксифлуридина с отношением активности тимидинфосфорилазы к дегидропиримидиндегидрогеназе в опухолях.
Cancer Research, 1998; 58(4): 685–690.
21.
Kolinsky K., Shen B. Q., Zhang Y. E., Kohles J., Dugan U., Zioncheck T. F., и др.
In vivo активность новых схем капецитабина в монорежиме и в комбинации с бевацизумабом и оксалиплатином в моделях колоректального рака.
Molecular Cancer Therapeutics, 2009; 8(1): 75–82.
22.
Lee D. H., Han J. Y., Yoon S. M., Lee J. J., Lee H. G., Kim H. Y., и др.
Пилотное исследование комбинации гемцитабина, винорелбина и капецитабина у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ.
American Journal of Clinical Oncology, 2006; 29(2): 143–147.
23.
Lee J. J., Han J. Y., Lee D. H., Kim H. Y., Chun J. H., Lee H. G., и др.
Испытание II фазы комбинации доцетаксела и капецитабина у ранее леченных пациентов с НМРЛ.
Japanese Journal of Clinical Oncology, 2006; 36(12): 761–767.
24.
Kindwall-Keller T., Otterson G. A., Young D., Neki A., Criswell T., Nuovo G., и др.
Оценка II фазы эффективности капецитабина, модулированного доцетакселом, у ранее леченных пациентов с НМРЛ.
Clinical Cancer Research, 2005; 11(5): 1870–1876.
25.
Sawada N., Ishikawa T., Fukase Y., Nishida M., Yoshikubo T., Ishitsuka H.
Индукция активности тимидинфосфорилазы и усиление эффективности капецитабина паклитакселом или доцетакселом в моделях ксенографтов.
Clinical Cancer Research, 1998; 4(4): 1013–1019.
26.
Sawada N., Kondoh K., Mori K.
Усиление эффективности капецитабина оксалиплатином в моделях колоректального и желудочного рака.
Oncology Reports, 2007; 18(4): 775–778.
27.
Sawada N., Ishikawa T., Sekiguchi F., Tanaka Y., Ishitsuka H.
Рентгеновское облучение индуцирует тимидинфосфорилазу и усиливает эффективность капецитабина в моделях ксенографтов человека.
Clinical Cancer Research, 1999; 5(10): 2948–2953.
28.
Kumar A., Kant S., Singh S. M.
Новые молекулярные механизмы противоопухолевого действия дихлорацетата при Т-клеточной лимфоме: влияние на метаболизм глюкозы, гомеостаз pH и регуляцию выживания клетки.
Chemico-Biological Interactions, 2012; 199(1): 29–37.
29.
Milner A. E., Palmer D. H., Hodgkin E. A., Eliopoulos A. G., Knox P. G., Poole C. J., и др.
Индукция апоптоза химиотерапевтическими препаратами: роль FADD в активации каспазы-8 и синергия с лигандом рецептора смерти в клетках рака яичников.
Cell Death and Differentiation, 2002; 9(3): 287–300.
30.
Ehrhardt H., Hacker S., Wittmann S., Maurer M., Borkhardt A., Toloczko A., и др.
Индуцированное цитотоксическими препаратами p53-опосредованное повышение экспрессии каспазы-8 в опухолевых клетках.
Oncogene, 2008; 27(6): 783–793.
31.
Ghotra V. P., Puigvert J. C., Danen E. H.
Микроокружение раковых стволовых клеток и противораковая терапия.
International Journal of Radiation Biology, 2009; 85(11): 955–962.
32.
Kitamura H., Okudela K., Yazawa T., Sato H., Shimoyamada H.
Раковые стволовые клетки: значение для биологии и терапии рака, с особым акцентом на рак легкого.
Lung Cancer, 2009; 66(3): 275–281.
33.
Dylla S. J., Beviglia L., Park I. K., Chartier C., Raval J., Ngan L., и др.
Стволовые клетки колоректального рака обогащаются в ксенографтовых опухолях после химиотерапии.
PLoS One, 2008; 3(6): e2428.
34.
Tao H., Zhu Y.
Стволовые клетки колоректального рака как потенциальная терапевтическая мишень.
Clinical and Translational Oncology, 2011; 13(12): 833–838.
35.
Tang C., Ang B. T., Pervaiz S.
Раковые стволовые клетки: мишень для противораковой терапии.
FASEB Journal, 2007; 21(14): 3777–3785.
36.
Sun X. Y., Nong J., Qin K., Warnock G. L., Dai L. J.
Мезенхимальные стволовые клетки в лечении рака: двухцелевой подход персонализированной медицины.
World Journal of Stem Cells, 2011; 3(11): 96–103.
37.
Sapi E.
Новая терапия, направленная на раковые стволовые клетки.
Cancer Biology & Therapy, 2009; 8(18): 1754–1755.
38.
Shigdar S., Lin J., Li Y., Yang C. J., Wei M., Zhu Y., Liu H., Duan W.
Таргетирование раковых стволовых клеток: новое поколение противораковой терапии и молекулярной визуализации.
Therapeutic Delivery, 2012; 3(2): 227–244.
39.
Ranieri G., Roccaro A. M., Vacca A., Ribatti D.
Тимидинфосфорилаза (фактор роста эндотелиальных клеток, полученных из тромбоцитов) как мишень для капецитабина: от биологии к клинической практике.
Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery, 2006; 1(2): 171–183.