Есть некие пределы этические, когда еще можно закрыть глаза на рекламу какого-то не очень качественного лечения, а когда уже нельзя.
Цитокиногенетическая терапия онкологических заболеваний, что предлагается вам с экранов телевизоров федеральных каналов из передач про здоровье– как раз второй случай.
Сам термин "цитокиногенетическая терапия" — это самый настоящий маркетинговый неологизм, который не используется в научной литературе и не существует даже в Минздраве РФ. В москве есть клиника, которая обещает примерно следующее, что на картинке:
Под громким названием скрывается применение препарата Рефнот (гибридная молекула рекомбинантного TNF-альфа и тимозина альфа-1) в комбинации с интерфероном-гамма (Ингарон). Его предлагают вводить себе подкожно на дому, даже не нужно посещать клинику. Гарантируют отсутствие токсичности, и остановку прогрессии опухолей 3-4 стадии.
ЧТобы все звучало еще более научно, вам даже сделают несколько тестов, вплоть до генетического теста на полиморфизм TNF-α и клиника утверждает, что это позволяет "персонализировать" терапию. Но увы и ах, это очень неправдоподобное утверждение и вот почему:
- Полиморфизмы TNF-α влияют на эндогенную продукцию цитокина (то есть как TNF вырабатывается в организме, а не как он будет усваиваться при введении извне)
- При экзогенном введении TNF генетический полиморфизм не определяет ответ на препарат
- Рецепторы к TNF есть у всех, независимо от генотипа, а потому введеный экзогенный TNF будет сигналить по всем рецепторам, куда его хватит, вне зависимости от генотипа.
Это создание иллюзии "научности" перед бедным пациентом без реального обоснования.
Вы думаете они первые, кто придумал применять TNF при раке? нет, это давняя история, клинические испытания рекомбинантного TNF, начатые в 1984 году, были остановлены через 3 года из-за высокой системной токсичности и низкой эффективности. TNF вызывает все, что может, от цитокинового шторма, мощной гипотензии и до полиорганной недостаточности. ( а также PMID 3315281, PMID 2720707 и др)
Клиника утверждает, что Рефнот — это "улучшенная формула" с низкой токсичностью. Но тут тоже ничем не подкрепленный слоган. Гибридизация с тимозином альфа-1 не отменяет биологическую активность TNF, он все равно будет соединяться со своим рецептором и сигналить. Рецепторы к TNF (TNFR1 и TNFR2) экспрессируются практически на всех клетках организма (они еще и разного назначения, один активирует праздник, другой его тормозит, чего нам совсем не нужно при раке). При связывании TNF с рецепторами активируется NF-κB сигнальный путь, который запускает производство самых мощных воспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, все это будет активировать эндотелий (сосудистую стенку), запускать прокоагулянтные эффекты. С другой стороны активируется каспазный путь и апоптоз (суицид клеток). Введение подкожно TNF – это все равно системный кровоток и распределение по всему организму, а не в опухоль (это вам не убитая вакцина, что сделана так, чтобы по минимуму попадать в кровоток).
Потому предпосылок для меньшей токсичности НЕТ от слова совсем.
Чем они берут? низкими дозами! а низкие дозы= низкие эффекты, к тому же период полураспада TNF это 15-20 минут и потом все, его нет. ТО есть вводятся низкие дозы, частично он попадает в кровоток, но быстро исчезает, в виду очень короткого периода жизни молекулы. Важно, чтобы его секреция была эндогенная, ЛОКАЛЬНО в том месте, где он нужен. ТО есть введение дома не потому, что у них новая формула, а потому, что оно просто НЕ РАБОТАЕТ И РАБОТАТЬ НЕ МОЖЕТ.
Плюс тут другая ловушка: Невозможно "убрать токсичность", сохранив противоопухолевое действие — это один и тот же механизм. ТО есть TNF "убивает опухоль" в идеальном мире БЛАГОДАРЯ своей такой токсичности, просто она происходит локально, в очаге, где опухоль. Если убрать эту токсичность– уберется и противоопухолевое действие.
Международная литература обсуждает не «цитокиногенетическую терапию», а cytokine gene therapy — локальную или системную доставку генов цитокинов (чаще IL-12, реже IL-2/IFN-α и др.) с целью повысить противоопухолевый иммунитет. Идея старая, с выраженным прорывом на животных моделях ещё в 1990-х, но с ограниченной клинической эффективностью у людей, идея— более точная доставка. Например, внутриопухолевая доставка плазмиды IL-12 с электропорацией (tavokinogene telseplasmid, TAVO-EP). Ряд фаз I–II показали иммунную активацию и объективные ответы, в т.ч. конверсию «холодных» опухолей в «горячие». Однако крупное исследование KEYNOTE-695 (TAVO-EP + пембролизумаб) не достигло первичной конечной точки по ORR у предлеченной меланомы. Или Иммуноцитокины (антитело-цитокин), L19-IL2 и L19-TNF (нацеливание на ED-B фибронектина), фазы I–II при кожных метастазах меланомы показали локальные ответы при введении непосредственно в область поражения; сейчас идут новые исследования (в т.ч. комбинации и неоадъювантные протоколы). Это все пока в процессе исследований.
Обзоры сходятся на том, что цитокины (IL-2, IL-12) потенциально усиливают противоопухолевый иммунитет, но клиническая польза зависит от платформы доставки и сочетаний (например, с PD-1-ингибиторами); безопасность и системная токсичность — ключевые ограничения. Пока что это экспериментальная область. ВОт прекрасный обзор на тему (в нем даже есть про клинические исследования интерферона гамма, который реально пробуют вводить подкожно в минимально токсичных дозировках в сочетании с ниволумабом, в рамках одной конкретной нозологии, с предварительным мощным скринингом пациентов, кто может ответить на терапию, это пока только 1 фаза безопасности, это совсем НЕ ТОЖЕ САМОЕ, что предлагает российская клиника.
Обратите внимание– везде в основном речь о ПРИЦЕЛЬНОЙ ДОСТАВКЕ ЦИТОКИНА В ОБЛАСТЬ ПОРАЖЕНИЯ, а не введение низких доз подкожно у себя дома. И нигде нет TNF-альфы. Именно из за эффектов, что я описала выше.
Так почему это не может работать в таком виде?
Подытожим.
- Локальные сигналы НЕ РАВНО системные инъекции
Цитокины в норме действуют локально и кратковременно, создавая большие градиенты концентрации в опухолевом очаге, по которым прибывают нужные иммунные клетки. Системные «малые дозы» не достигают требуемых внутриопухолевых пиков, системные «высокие дозы» быстро упираются в токсичность (IL-12 — тяжёлый цитокиновый ответ; IL-2 — отёк лёгких, TNF— просто одна сплошная токсичность). Терапевтическое окно очень узкое, поэтому «подкожные курсы для балансировки иммунитета» физиологически несостоятельны. Есть очень ограниченное количество примеров, где некоторые молекулы цитокинов применяются в лечении некоторых видов рака (например, некоторый рак почки и интерферон альфа, но опять же в качестве доп метода у очень малого количества пациентов, с очень низкой эффективностью, но имеет место быть при ограниченных ресурсах), но это совсем НЕ ТОЖЕ САМОЕ, что предлагают вам за большие деньги в этой клинике.
- Неспецифичность
Цитокины активируют не только эффекторные звенья, но и супрессорныеь блокирующие. Классический пример — IL-2 – при низких концентрациях он избирательно расширяет Treg (CD25++), подавляя противоопухолевый иммунитет, при более высоких — подхватывается множеством клеток и даёт неуправляемую активацию. То есть «подстегнуть иммунитет против рака» одной лишь инъекцией цитокина — концептуально неверно.
- Опухолевое микроокружение гасит внешние сигналы
Внутри опухоли доминируют миелоидные супрессорные клетки, Treg, опухоль-ассоциированные макрофаги, аденозин, TGF-β и другие— вся эта сеть активно блокирует ответы на цитокины и все другие сигналы. Плюс срабатывают внутриклеточные «тормоза», сигнальные пути и блокировка. В таких условиях добавленный извне цитокин либо нейтрализуется, либо переводит систему в ещё более иммуносупрессивное состояние.
- Без прицельной доставки — эффекта нет/практически нет, а на фоне побочных эффектов- тем более нет. Даже с прицельной доставкой крупные исследования не дали нужной клинической отдачи: комбинация IL-12-плазмиды (TAVO-EP) с пембролизумабом тому пример.
Просто введением цитокинов подкожно за большие деньги холодные опухоли НЕ становятся горячими опухолями. Писала об этих типах опухоли ранее вот тут.
Минздрав РФ официально заявил:
Фонд "вместе против рака" отправлял запрос на эту тему и получил ответ, цитирую из их статьи:
Минздрав России ответил, что клиническая апробация в отношении этого метода не проводилась.
Также сообщалось, что разработчик лекарственного препарата не обращался в Минздрав России с целью получения разрешения на проведение клинических исследований на территории Российской Федерации в рамках "цитокиногенетической терапии" с участием онкологических больных, разрешение на проведение клинического исследования не выдавалось.
Кроме того, регулятор указал, что по информации, представленной ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России, термин "цитокиногенетическая терапия" в рамках описания лекарственной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями препаратами, поступающими на экспертизу в ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России, не используется."
Заявленная "эффективность 89%" — манипуляция
Самая настоящая, ибо они НИКОГДА НЕ РЕГИСТРИРОВАЛИ НИ ОДНО РКИ, чтобы посмотреть работает ли их метода– Нет контрольной группы — невозможно отличить эффект препарата от естественного течения болезни. (хотя одно было, как пишет фонд "вместе против рака", но ссылочка уже не актуальна, да и стат значимости там достигнуто не было).
"Стабилизация" — это очень размытый критерий, который включает и просто отсутствие прогрессирования, опухоли не редко на время "замирают" сами, просто на стандартной терапии.
Ну и их оценка чисто субьективная, полностью отсутствуют стандартизированные критерии оценки.
МИнздрав от них «открестился» сразу же, но при этом почему то им позволяют далее работать вне клинических исследований (а значит без гарантий для пациента любого толка, еще и платно). Но при этом проводя «эксперименты», тк данных о безопасности/эффективности мы не имеем, ведь так получается? Возможно я ошибаюсь, поправьте.
В общем НЕ пробуйте, не делайте, не платите деньги, не ведитесь на рекламу передач о здоровье на фед каналах– это ПРОФАНАЦИЯ. Это продажа неоправданных надежд, непроверенным способом, это потеря времени пациента, когда сегодня существует множество вариантов лечения, в том числе и воздействием на иммунную систему ( те же чек поинты или карТ терапия при злокачественных заболеваниях крови, цитостатики, блокаторы сигнальных путей/рецепторов и много других вариантов лечения)